Einblick in die Rolle langer nichtkodierender RNAs bei ultravioletinduzierten Hauterkrankungen
Lange nichtkodierende RNAs (lncRNAs) sind eine heterogene Gruppe von RNA-Molekülen, die von der RNA-Polymerase II transkribiert werden und eine Länge von über 200 Nukleotiden aufweisen. Im Gegensatz zu proteinkodierenden RNAs werden lncRNAs nicht in Proteine translatiert. Ursprünglich als genomisches „Rauschen“ betrachtet, ist heute bekannt, dass lncRNAs entscheidende regulatorische Funktionen in zellulären Prozessen und Krankheitsentwicklungen übernehmen. Ihre Expressionsniveaus sind generell niedriger als die proteinkodierender Gene, doch spielen sie eine zentrale Rolle bei Zellteilung, Ontogenese, pathogenen Infektionen und Immunantworten. LncRNAs werden nach ihrer genomischen Lage relativ zu proteinkodierenden Genen klassifiziert, einschließlich senser, antisenser, bidirektionaler, intronischer und intergenerischer lncRNAs. Ihre Funktionen als Signalmoleküle, Köder, Führungssequenzen und Gerüstproteine in der transkriptionellen und posttranskriptionellen Regulation machen sie unverzichtbar für das Verständnis von Lebensprozessen und Krankheitsmechanismen.
Ein bedeutender Forschungsbereich ist die Beteiligung von lncRNAs an ultraviolet (UV)-induzierten Hauterkrankungen. UV-Strahlung, insbesondere UVB, ist ein Hauptumweltfaktor für Hautschäden, Lichtalterung und Hautkrebs. LncRNAs vermitteln zelluläre Reaktionen auf UV-Strahlung und beeinflussen Prozesse wie Melanogenese, Apoptose, Entzündung und Seneszenz.
Lnc-CD1D-2:1 steuert UVB-induzierte Melanogenese in primären Melanozyten über den Weg reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Diese lncRNA ist entscheidend für die Melaninproduktion, einem schützenden Hautpigment. GS1-600G8.5 und RP13-631K18.2 werden spezifisch durch UVA hochreguliert. GS1-600G8.5 reguliert die Expression von Interleukin-8 (IL-8), einem Schlüsselzytokin in Entzündungsprozessen. Ein Knockdown von GS1-600G8.5 reduziert die IL-8-mRNA-Expression und -Sekretion, was seine Rolle in der UV-induzierten Entzündungsreaktion unterstreicht.
LincRNA-p21 vermittelt UVB-induzierte, p53-abhängige Apoptose in Keratinozyten (KCs). Diese lncRNA ist essenziell für den programmierten Zelltod nach UVB-Schäden, um Karzinogenese zu verhindern. AC005779.1 wird in UVB-bestrahlten KCs stark hochreguliert, wobei seine genaue Funktion noch unklar ist.
HULC verstärkt UV-Schäden in HaCaT-Zellen durch Hochregulierung von BNIP3, was den JAK/STAT-Signalweg aktiviert. Dieser Weg ist an Apoptose und Entzündung beteiligt, wodurch HULC ein potenzielles therapeutisches Target darstellt.
MALAT1 spielt eine wichtige Rolle bei UV-induzierter Hautalterung. In dermalen Fibroblasten wird MALAT1 nach UVB-Bestrahlung hochreguliert und fördert Seneszenz. Interessanterweise bleibt MALAT1 in KCs unverändert. Es reguliert den ERK/MAPK-Signalweg ROS-unabhängig und beeinflusst Zellmigration und Seneszenz. Ein MALAT1-Knockdown reduziert die Migration in Melanomzellen (A375-Zelllinien).
HOTAIR, die erste trans-agierende lncRNA, reguliert maligne Prozesse wie Proliferation, Apoptose und Metastasierung. Es modifiziert epigenetisch über Histon H3K27me3 und beeinflusst den Wnt- und AKT-Signalweg durch Wnt Inhibitory Factor 1 und PTEN. In KCs aktiviert HOTAIR-Überexpression PKR, was den PI3K/AKT- und NF-κB-Weg antreibt und UVB-induzierte Apoptose fördert.
TINCR ist essenziell für die epidermale Differenzierung. Ein TINCR-Mangel verhindert die Ausbildung von Keratohyalin-Granula. Zudem unterdrückt TINCR die Tumorbildung in Plattenepithelkarzinomen. Das Gleichgewicht zwischen ANCR (anti-differenzierende lncRNA) und TINCR entscheidet über den Differenzierungsstatus epidermaler Zellen.
GADD7, eine DNA-Schaden-induzierte lncRNA, reguliert den Zellzyklus am G1/S-Checkpoint. PRINS ist an der zellulären Stressantwort in der Haut beteiligt. RP11-670E13.6 verzögert die Seneszenz in UVB-geschädigten Fibroblasten über den p16-pRB-Weg und bindet miR663a, um CDK4/6 über den ceRNA-Mechanismus zu deregulieren.
H19, die erste entdeckte lncRNA, gehört zur H19/IGF-2-imprägnierte Gruppe auf Chromosom 11p15.5 und ist an Melanosomentransfer beteiligt. ASncmtRNA-2 induziert replikative Seneszenz in Endothelzellen via G2/M-Arrest. TUG1 fördert Apoptose in Linsenzellen durch miR-421-Hemmung und Caspase-3-Aktivierung, relevant für Kataraktbildung.
Zusammenfassend sind lncRNAs vielversprechende Biomarker mit regulatorischen Schlüsselrollen in Transkription und Posttranskription. Sie sind unverzichtbar, um zelluläre Prozesse wie Differenzierung, Ontogenese und Immunantworten zu verstehen. Als Signale, Köder oder Gerüstproteine beeinflussen sie die Genexpression vielfältig. Dennoch sind ihre Signalwege und Mechanismen bei UV-induzierten Erkrankungen unvollständig aufgeklärt. Weitere Forschung, insbesondere In-vivo-Studien und klinische Trials, sind nötig, um Therapien zu entwickeln und In-vitro-Ergebnisse zu validieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001062