Anwendung einer umfassenden histologischen Bewertung und genetischen Testung bei synchronen multifokalen Lungenadenokarzinomen mit weiterer Überlebensanalyse
Die Differenzierung multipler primärer Lungenadenokarzinome (MPLAs) von intrapulmonalen Metastasen stellt eine zentrale Herausforderung in der thorakalen Onkologie dar, da sie unmittelbare Auswirkungen auf das klinische Management und die prognostischen Ergebnisse hat. Die revidierten Diagnosekriterien des American College of Chest Physicians (ACCP) aus dem Jahr 2003 wurden weitläufig übernommen, jedoch bleibt die Unterscheidung zwischen homologen und nicht-homologen Tumoren technisch komplex. Diese Studie untersucht eine Kohorte von 45 Patienten mit synchronen multifokalen Lungenadenokarzinomen unter Verwendung einer umfassenden histologischen Bewertung und genetischen Testung zur Differenzierung von MPLAs gegenüber Metastasen sowie zur Analyse der Überlebensraten.
Patientenkohorte und diagnostische Abklärung
In die Studie wurden 45 Patienten eingeschlossen, bei denen zwischen Oktober 2012 und Dezember 2017 synchrone multifokale Lungenadenokarzinome durch chirurgische Resektion diagnostiziert wurden. Patienten mit multiplen Tumoren im selben Lappen wurden aufgrund des begrenzten Einflusses auf die Therapiestrategie ausgeschlossen. Die Kohorte umfasste 39 Patienten mit doppelten Lungenadenokarzinomen, 5 mit drei Tumoren und einen Patienten mit vier Tumoren. Präoperative Diagnostik beinhaltete Bronchoskopie, kraniale Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), abdominelle Sonographie oder CT sowie Skelettszintigraphie zum Ausschluss extrapulmonaler Metastasen. Bei 36 Patienten wurde eine Positronenemissionstomographie (PET)-CT durchgeführt. Bei 14 Patienten erfolgten Mediastinoskopie oder endobronchiale ultraschallgesteuerte transbronchiale Nadelaspiration (EBUS-TBNA) zum Ausschluss von N2-Läsionen. Lungenfunktionstests und allgemeine Zustandsbeurteilungen wurden routinemäßig präoperativ durchgeführt.
Chirurgische Eingriffe und postoperative Ergebnisse
Alle 97 Lungenadenokarzinome der 45 Patienten wurden chirurgisch entfernt. Bei 37 Patienten erfolgte eine vollständig unilaterale oder bilaterale videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS), während 8 Patienten eine konventionelle Thorakotomie benötigten. Von den 14 Patienten mit bilateralen Tumoren wurden 6 synchron bilateral operiert, bei 8 Patienten lagen die Eingriffe 6–12 Wochen auseinander. Die postoperative Erholung war insgesamt gut, nur zwei Patienten (4,4%) entwickelten Komplikationen: anhaltende pulmonale Luftleckage bzw. postoperatives Vorhofflimmern, die beide erfolgreich behandelt wurden. Perioperative Todesfälle traten nicht auf.
Umfassende histologische Bewertung
Die histologische Bewertung erfolgte gemäß den aktualisierten ACCP-Kriterien und der internationalen multidisziplinären Klassifikation. Lungenadenokarzinome wurden als invasive Adenokarzinome oder präinvasive Läsionen (atypische adenomatöse Hyperplasie [AAH], Adenocarcinoma in situ [AIS], minimal invasives Adenokarzinom [MIA]) kategorisiert. Bei invasiven Adenokarzinomen wurde der prozentuale Anteil histologischer Subtypen (lepidisch, azinär, papillär, mikropapillär, solide) in 10%-Schritten semiquantitativ analysiert. Zwei Fälle wurden als multiple AIS/MIA klassifiziert. Von den verbleibenden 43 Patienten wiesen 18 nur ein invasives Adenokarzinom auf, während 25 multiple invasive Tumoren zeigten. Bei 8 der 25 Patienten zeigten Tumorpaare ähnliche Subtypen und wurden als mögliche intrapulmonale Metastasen eingestuft. Die übrigen 35 Patienten mit unterschiedlichen Subtypen oder zytologischen Merkmalen wurden als synchrone MPLAs klassifiziert.
Genetische Testung und Mutationsanalyse
Der EGFR-Mutationsstatus (Exon 18–21) wurde mittels Amplification Refractory Mutation System-Echtzeit-Polymerasekettenreaktion bestimmt. Next-Generation Sequencing (NGS) wurde bei Patienten mit ähnlichen EGFR-Mutationen zur weiteren Differenzierung eingesetzt. Die Semiconductor-basierte Sequenzierung (Ion PGM™ System) unter Verwendung des Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel v2 analysierte über 2800 Loci aus 50 Onko- und Tumorsuppressorgenen. Unter 37 MPLA-Patienten lagen EGFR-Daten für 64 Tumoren (35 Patienten) vor: 29 Tumoren (28 invasive Adenokarzinome, 1 MIA) bei 19 Patienten wiesen Mutationen auf (Exon-19-Deletionen, L858R, Exon-20-Insertionen). Die Konkordanzrate der EGFR-Mutationen betrug 31,6% (6/19). Bei 8 Patienten mit Verdacht auf Metastasen zeigten 2 Patienten diskordante EGFR-Mutationen, wodurch sie als MPLAs reklassifiziert wurden. NGS identifizierte bei einem von 6 Patienten diskordante Genmutationen, was zur Einstufung als MPLAs führte.
TNM-Stadien und adjuvante Therapie
Gemäß der 8. TNM-Edition für NSCLC wurden Tumorpaare bei 40 MPLA-Patienten separat gestadiert. Der größte Tumor bestimmte das höchste pT-Stadium: 27 pT1, 11 pT2, 2 pT3. 29 Patienten waren pN0, 11 hatten ≥1 pN1-Läsion. Patienten mit Metastasen wurden als pT4N1M0 gestadiert. Postoperativ erhielten 2/4 MPLA-Patienten im Stadium IB, alle 11 pN1-MPLA-Patienten und alle 5 Metastasenpatienten eine platinbasierte Chemotherapie mit Pemetrexed.
Überlebensanalyse
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 45 Monate (10–83 Monate). CT-Thorax-Kontrollen erfolgten alle 3 Monate (erstes Jahr), alle 6 Monate (zweites Jahr) und jährlich danach. Kaplan-Meier-Überlebenskurven zeigten für die 40 MPLA-Patienten ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 51 Monaten mit 3-Jahres- und 5-Jahres-PFS-Raten von 72,8% bzw. 42,4% – signifikant besser als bei Metastasenpatienten (p=0,001). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei MPLA-Patienten bei 64 Monaten (3-Jahres-OS: 86,7%; 5-Jahres-OS: 52,7%; p<0,001 vs. Metastasen).
Risikofaktorenanalyse
Univariate Analysen identifizierten für PFS: maximale Tumorgröße, ECOG-Status, minimal-invasiver Zugang, OP-Methode, pT-Stadium, pN-Status, Anzahl invasiver Adenokarzinome und Chemotherapie. Für OS waren ECOG-Status, pT-Stadium und Chemotherapie relevant. Multivariate Analysen zeigten ECOG-Status, pT- und pN-Stadium als unabhängige PFS-Risikofaktoren. Für OS waren ECOG-Status, minimal-invasiver Zugang und pT-Stadium signifikant. Der pN-Status zeigte keinen OS-Einfluss, möglicherweise bedingt durch Fortschritte in systemischen Therapien.
Diskussion
Die Studie unterstreicht die Bedeutung histologischer und molekularer Analysen zur Differenzierung synchroner MPLAs. Histologische Bewertung bleibt grundlegend, aber ergänzende EGFR- und NGS-Testungen verbessern die Diagnosegenauigkeit bei histologisch ähnlichen Tumoren. Chirurgische Resektion, insbesondere minimal-invasive Verfahren, ermöglichte gute Überlebensraten bei MPLA-Patienten. Prognostisch relevante Faktoren waren ECOG-Status, pT-Stadium und lymphonodaler Befall.
Studienlimitationen und Ausblick
Retrospektives Design und begrenzte Fallzahl limitieren die Aussagekraft. Zukünftige multizentrische Studien mit größeren Kohorten sind notwendig, um die diagnostischen und prognostischen Kriterien weiter zu validieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000055