Papulöse akantholytische Dyskeratose der anogenitalen Region mit neuartigen ATP2C1-Genmutationen
Die papulöse akantholytische Dyskeratose (PAD) ist eine seltene dermatologische Erkrankung, die durch multiple glatte, hautfarbene oder weiße Papeln im anogenitalen Bereich gekennzeichnet ist. Aufgrund klinischer und histopathologischer Ähnlichkeiten zu anderen Dermatosen wie dem Morbus Hailey-Hailey (HHD) und der Darier-Krankheit (DD) steht sie zunehmend im wissenschaftlichen Fokus. Die Identifikation neuartiger Mutationen im ATP2C1-Gen bei PAD-Patienten hat neue Erkenntnisse zur genetischen Basis dieser Erkrankung und ihrer Beziehung zu HHD geliefert.
Der erste PAD-Fall wurde 1984 bei einer 23-jährigen Frau mit fokaler akantholytischer Dyskeratose (FAD) beschrieben. Seitdem wurden weltweit etwa 30 Fälle dokumentiert, überwiegend bei Frauen mittleren Alters. Bei Männern tritt PAD seltener auf, mit bisher nur sechs berichteten Fällen. Klinisch zeigen sich multiple 1–5 mm große Papeln, die zu Plaques konfluieren und mit Juckreiz oder Brennen einhergehen können. Der chronische Verlauf betrifft vorrangig Vulva, Perineum und perianale Region, selten auch Oberschenkel, Leiste oder Vaginalepithel.
Histopathologisch finden sich Hyperkeratose, Parakeratose, Akantholyse mit unterschiedlich starker Dyskeratose sowie „Corps ronds“ und „Grains“. Diese Merkmale sind nicht PAD-spezifisch und treten auch bei DD und HHD auf. Differenzialdiagnostisch entscheidend ist das Fehlen von Immunglobulin- oder Komplementablagerungen, was autoimmune bullöse Erkrankungen ausschließt.
Die genetische Untersuchung von zwei PAD-Patienten (Fall 1: 39-jähriger Mann mit perianalen Papeln; Fall 2: 60-jährige Frau mit genitalen Läsionen) offenbarte Mutationen im ATP2C1-Gen. Bei Fall 1 wurde eine heterozygote Missense-Mutation in Exon 17 (c.1468T>C, p.C490R) identifiziert, bei Fall 2 eine heterozygote Nonsense-Mutation in Exon 25 (c.2395C>T, p.R799X). Beide Mutationen fehlten bei den Eltern, 100 gesunden Kontrollen und in öffentlichen Datenbanken. Die p.C490R-Mutation wurde durch bioinformatische Tools (PolyPhen, PROVEAN, SIFT) als schädlich vorhergesagt, während p.R799X zu einem verkürzten hSPCA1-Protein führt.
Das ATP2C1-Gen kodiert die Golgi-lokalisierte Calcium-ATPase hSPCA1, die für den Kalziumtransport in Keratinozyten essenziell ist. Mutationen stören die interzelluläre Adhäsion und führen zur Akantholyse. Die hier beschriebenen Mutationen liegen in cytoplasmatischen bzw. luminalen Domänen, die mutmaßlich strukturelle Veränderungen verursachen und die Kalziumhomöostase beeinträchtigen.
Diese Befunde untermauern die Hypothese, dass PAD keine eigenständige Entität, sondern eine lokalisiert verlaufende Variante des HHD darstellt. Berichte über PAD-Fälle, die im Verlauf in typisches HHD übergehen, sowie kombinierte PAD-HHD-Manifestationen unterstützen ein gemeinsames Krankheitsspektrum. Zudem wurde in sechs weiteren PAD-Fällen ATP2C1-Mutationen nachgewiesen, während lediglich ein Fall eine ATP2A2-Mosaikmutation aufwies.
Zusammenfassend tragen diese Ergebnisse zum Verständnis der molekularen Pathogenese von PAD bei und betonen die Rolle von ATP2C1-Mutationen. Künftige Studien sollten die funktionellen Auswirkungen der Mutationen und potenzielle Therapieansätze untersuchen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001443