Identifizierung differentiell exprimierter Gene und Signalwege in Neutrophilen während sepsisinduzierter Immunsuppression durch Bioinformatik-Analyse
Zusammenfassung
Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch organschädigende Dysregulation der Wirtsantwort auf Infektionen gekennzeichnet ist. Sie stört die Immunhomöostase massiv, was zu eingeschränkter angeborener und adaptiver Immunität sowie veränderter Lebensdauer, Produktion und Funktion effectorzellulärer Elemente führt. Ein kritisches Stadium ist die sepsisinduzierte Immunsuppression, die mit gestörter Neutrophilenchemotaxis, reduziertem oxidativem Burst, verändertem Lactoferringehalt und erhöhten zirkulierenden unreifen Granulozyten assoziiert ist. Diese Veränderungen korrelieren mit erhöhter Mortalität nach septischem Schock. Bisher sind Schlüsselgene und Signalwege in Neutrophilen während dieser Phase unzureichend verstanden. Diese Studie identifiziert mithilfe bioinformatischer Analysen differentiell exprimierte Gene (DEGs) und Signalwege in Neutrophilen während der sepsisinduzierten Immunsuppression, um deren Rolle aufzuklären.
Methoden
Die Genexpressionsdaten (GSE64457) von 15 Sepsispatienten mit Immunsuppression und acht gesunden Probanden wurden aus der Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenbank bezogen. Die Differenzialanalyse erfolgte mittels limma-Paket (Bioconductor/R) unter Kriterien von log2-Fold-Change (FC) >1 und adjustiertem p-Wert <0,05 (Falschentdeckungsrate). Funktionsannotationen (Genontologie: BP, MF, CC) und Pathway-Anreicherung (KEGG) wurden mit DAVID bzw. KOBAS 3.0 durchgeführt. Protein-Protein-Interaktionsnetzwerke (PPI) wurden über STRING erstellt und mit Cytoscape visualisiert.
Ergebnisse
Nach Normalisierung wurden 407 DEGs identifiziert (227 hoch-, 180 herunterreguliert). GO-Analysen zeigten signifikante Anreicherung in Entzündungsantwort, Glykolyse und Regulation der Stickoxidbiosynthese (BP), Phospholipase-Inhibitoraktivität und MHC-Klasse-II-Bindung (MF) sowie extrazellulären Exosomen und basolateraler Membran (CC). KEGG-Analysen ergaben 97 angereicherte Signalwege, darunter TNF-Signalweg, Transkriptionsfehlregulation in Krebs, Stoffwechselwege und MAPK-Signalweg.
PPI-Netzwerkanalysen identifizierten zehn Hub-Gene: MMP9, GAPDH, AKT1, JUN, CSF1R, FCGR2B, TLR5, KIT, ANXA5 und ARG1. Hochregulation betraf MMP9, GAPDH, JUN, TLR5, ANXA5, ARG1; Herunterregulation zeigte sich bei AKT1, CSF1R, FCGR2B und KIT. Diese Gene sind in kritischen biologischen Prozessen (z. B. Entzündung, Zellproliferation) und Signalwegen (z. B. MAPK, Glykolyse) involviert.
Diskussion
Die Hochregulierung von JUN und MMP9 deutet auf proliferations- und entzündungsfördernde Rollen hin, während die Herunterregulation von CSF1R eine gestörte Neutrophilenreifung erklären könnte. Dies korreliert mit erhöhten unreifen Granulozyten bei Sepsis. Die metabolische Umstellung von oxidativer Phosphorylierung zu Glykolyse unterstreicht den Energiebedarf aktivierter Immunzellen während der Sepsis, was schnelle ATP-Produktion für entzündungsassoziierte Prozesse ermöglicht.
Schlussfolgerungen
Die Studie identifiziert Schlüsselgene und -wege, die den Neutrophilenphänotyp während sepsisinduzierter Immunsuppression prägen. Die Hub-Gene (GAPDH, AKT1, MMP9 u. a.) bieten potenzielle Ansatzpunkte für Diagnostik und Therapie. Validierungsstudien und gezielte Interventionen an diesen Zielstrukturen könnten die Prognose von Sepsispatienten verbessern.
Interessenkonflikt
Keine.
Finanzierung
Nicht angegeben.
Datenverfügbarkeit
Der Datensatz GSE64457 ist öffentlich über GEO zugänglich.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001878