Ipsilaterale Brustmetastasierung bei Lungenadenokarzinom mit ALK- oder ROS1-Rearrangement und signifikantes Ansprechen auf zielgerichtete Therapie: Bericht zweier Fälle
Metastasen in der Brustdrüse von extramammären Malignomen sind selten und machen etwa 2 % aller malignen Mammatumoren aus. Dieser Bericht beschreibt zwei Fälle von ipsilateraler Brustmetastasierung bei Lungenadenokarzinomen mit Rearrangement der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) oder des c-ros Onkogens 1 (ROS1), die ein signifikantes Ansprechen auf zielgerichtete Therapien zeigten.
Fallbericht 1: ALK-rearrangiertes Lungenadenokarzinom mit Brustmetastasierung
Eine 43-jährige Patientin wurde im Juli 2013 in der Abteilung für Atemwegserkrankungen des First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, vorgestellt. Sie hatte eine 6-monatige Anamnese mit paroxysmalem Husten und wurde zuvor in einem anderen Krankenhaus mit einem Adenokarzinom des rechten Unterlappens (cT2aN3M1b, Stadium IV, ALK-positiv) mit Knochenmetastasen diagnostiziert. Sie wurde zur Teilnahme an einer Phase-III-Studie mit Crizotinib (ClinicalTrials.gov-ID: NCT01639001) überwiesen.
Eine Computertomographie (CT) zeigte eine Raumforderung im rechten Unterlappen sowie zwei Herde in der rechten Brust (unterer äußerer Quadrant und oberer innerer Quadrant). Eine Nadelbiopsie der Brustläsionen erfolgte zur Klärung der Dignität. Die Immunhistochemie (IHC) ergab eine Positivität der Brusttumoren für ALK, Thyroid-Transkriptionsfaktor-1 (TTF-1), NapsinA, P53, CK5, E-Cadherin und Ki-67. Negativität bestand für P63, Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR), C-erbB-2, MMG und G-15. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bestätigte das ALK-Rearrangement in den Brusttumoren.
Die Patientin wurde der Chemotherapiegruppe der Studie zugeteilt und ab dem 1. August 2013 behandelt. Nach 12 Wochen zeigte sich eine Progression. Im Dezember 2013 erfolgte eine Ganzhirnbestrahlung, gefolgt vom Cross-over in die Crizotinib-Gruppe am 22. Januar 2014. Es wurde eine partielle Remission (PR) mit deutlicher Verkleinerung der Lungen- und Hirnläsionen sowie vollständiger Rückbildung der Brustmetastasen erreicht. Das Ansprechen auf Crizotinib persistierte bis zum 9. August 2017, als eine Größenzunahme der Lungenläsion und neue Hirnmetastasen auftraten. Sie nahm anschließend an einer weiteren Studie teil (ClinicalTrials.gov-ID: NCT03215693) und begann am 19. Dezember 2017 eine Therapie mit Ensartinib (X-396). Die Hirnmetastasen verkleinerten sich signifikant, die Lungenläsion blieb stabil. Die Patientin verstarb im August 2019 aufgrund meningealer Metastasierung, wobei Lungen- und Brustläsionen zum Todeszeitpunkt stabil waren.
Fallbericht 2: ROS1-rearrangiertes Lungenadenokarzinom mit Brustmetastasierung
Eine 44-jährige Patientin wurde im März 2014 in derselben Abteilung mit 6-monatigem progredientem Husten vorgestellt. Die CT zeigte eine Raumforderung im rechten Unterlappen, vergrößerte mediastinale und retroperitoneale Lymphknoten sowie einen Knoten in der rechten Brust. Biopsien der supraklavikulären Lymphknoten und der Brustläsion wurden durchgeführt. Die IHC ergab eine Positivität für ROS1, TTF-1, NapsinA, P53, CK5, E-Cadherin und Ki-67 in beiden Proben. Negativität bestand für ALK, G-15, P63, ER, PR, C-erbB-2 und MMG. Die FISH mit ROS1-spezifischer Sonde bestätigte die ROS1-Translokation.
Die Patientin erhielt die Diagnose eines Lungenadenokarzinoms mit multiplen Metastasen (Brust, Knochen, Gehirn; T4N3M1b, Stadium IV) mit ROS1-Rearrangement. Sie wurde in eine Phase-II-Studie mit Crizotinib (ClinicalTrials.gov-ID: NCT01945021) eingeschlossen und ab dem 15. April 2014 behandelt. Unter Therapie kam es zu einer PR mit Rückbildung der Lungen- und Brustläsionen. ZNS-Läsionen zeigten jedoch kein Ansprechen. Die Patientin verstarb 8 Monate nach Therapiebeginn.
Diskussion
Brustmetastasen extramammärer Malignome sind selten, und die Abgrenzung von primären Mammakarzinomen ist entscheidend. In beiden Fällen wiesen die primären Lungen- und Brustläsionen immunhistochemisch und molekulargenetisch (FISH) ALK- bzw. ROS1-Rearrangements auf. Dies unterstreicht die Bedeutung der Testing von EGFR-, ALK- und ROS1-Mutationen bei Patienten mit synchronen Lungen- und Brustläsionen zur Primärdiagnose und Therapieplanung.
Crizotinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor, ist für ALK- oder ROS1-positive NSCLC-Patienten zugelassen. In Studien zeigte es Ansprechraten von 60 % (ALK) bzw. 72 % (ROS1) mit medianen progressionsfreien Überlebenszeiten von 7,7–8,1 bzw. 19,2 Monaten. In beiden Fällen führte Crizotinib zu einem deutlichen Ansprechen der Lungen- und Brustmetastasen, während die ZNS-Läsionen limitiert reagierten.
Die Identifikation treibender Mutationen (z. B. EGFR, ALK, ROS1) ist essenziell, um primäre Mammakarzinome von Lungenkarzinommetastasen zu unterscheiden. Zielgerichtete Therapien können bei fortgeschrittenen Lungenadenokarzinomen mit Brustmetastasen zu signifikanten Remissionen führen.
Fazit
Diese Fälle demonstrieren die Bedeutung molekularer Analysen bei synchronen Lungen- und Brustläsionen. Das Ansprechen auf Crizotinib unterstreicht das Potenzial zielgerichteter Therapien bei ALK- oder ROS1-rearrangierten Tumoren. Weitere Studien sind erforderlich, um die Langzeiteffekte und Überlebensvorteile zu evaluieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000890