Langzeitergebnisse der Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase
Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine seltene maligne Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen mit einer durchschnittlichen jährlichen Inzidenz von 0,6 bis 1,0 Fall pro Million bei Kindern unter 15 Jahren und 2,2 Fällen pro Million bei Jugendlichen im Alter von 15 bis 19 Jahren. Dies entspricht 2 % bis 3 % bzw. 9 % aller neu diagnostizierten Leukämiefälle in diesen Altersgruppen. Imatinibmesylat (IM), das 2003 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde, hat sich als Erstlinientherapie für pädiatrische Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP) etabliert und die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) zunehmend ersetzt. Allerdings wird die IM-Therapie bei 25 % bis 29 % der pädiatrischen Patienten aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit abgebrochen. Für diese Patienten wurden Second-Generation-Tyrosinkinase-Inhibitoren (2G-TKIs) wie Dasatinib und Nilotinib von der FDA 2017 bzw. 2018 als Erst- und Zweitlinientherapien zugelassen. Trotz dieser Fortschritte bleiben die Langzeiteffizienz und Sicherheit dieser Therapien bei Kindern und Jugendlichen aufgrund der Seltenheit der pädiatrischen CML und des Mangels an klinischen Studiendaten weitgehend unklar. Diese Studie analysiert retrospektiv die Langzeitverläufe von 58 pädiatrischen CML-CP-Patienten, die in einem südchinesischen Zentrum mit IM als Erstlinientherapie und 2G-TKIs als Zweitlinientherapie behandelt wurden.
Methodik
Eingeschlossen wurden Patienten unter 18 Jahren mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML-CP, die mit IM und anschließend 2G-TKIs behandelt wurden. Diagnose und Krankheitsphase (chronische Phase [CP], Akzelerierte Phase [AP], Blastenphase [BP]) erfolgten gemäß den Kriterien des European Leukemia Net (ELN). Patienten mit extrem hohen peripheren Leukozytenzahlen erhielten Hydroxyurea (20–40 mg/m²/Tag) vor IM-Behandlung. Die initiale IM-Dosis betrug 260–300 mg/m²/Tag (maximal 400 mg/Tag). Bei Grad-3/4-Toxizität wurde die Dosis reduziert oder IM vorübergehend abgesetzt. Bei anhaltender Unverträglichkeit erfolgte der Wechsel zu Nilotinib oder Dasatinib. Bei unzureichendem Ansprechen wurde zunächst die IM-Dosis erhöht, dann auf 2G-TKI gewechselt und letztlich eine HSCT erwogen. Die Dosierungen betrugen für Dasatinib 60 mg/m²/Tag (maximal 100 mg/Tag) und für Nilotinib 230 mg/m² zweimal täglich (maximal 400 mg/Tag).
Die Studie wurde von der Ethikkommission der Institution genehmigt. Das Ansprechen auf TKIs wurde nach ELN-Kriterien bewertet: Vollständige hämatologische Remission (CHR), vollständige zytogenetische Remission (CCyR; keine Ph+ Zellen im Knochenmark), major molekulare Remission (MMR; BCR-ABL1IS ≤0,1000 %), MR4.0 (BCR-ABL1IS ≤0,0100 %) und MR4.5 (BCR-ABL1IS ≤0,0032 %).
Ergebnisse
Von 58 Patienten (43 Kinder, 15 Jugendliche; medianes Alter 10,2 Jahre) erhielten 45 Hydroxyurea vor IM (median 14 Tage). Die mediane Initialdosis von IM betrug 280 mg/m²/Tag. Bei 26 Patienten wurde die Dosis auf 330 mg/m²/Tag erhöht; 17 Patienten sprachen nicht an (1 HSCT, 16 Wechsel zu 2G-TKIs). Bei zwei dieser Patienten wurden ABL1-Kinasedomänen-Mutationen (E255K, Y253H) nachgewiesen. Zwei weitere Patienten mit BP-Progression zeigten die T315I-Mutation.
Nach 3 Monaten erreichten 53/58 Patienten (91,4 %) eine CHR (median 2,5 Monate). Sechs Patienten verloren die CHR nach median 33,3 Monaten und entwickelten eine CML-BP. Von 51 Patienten mit IM-Behandlung >12 Monate erreichten 45 (88,2 %) eine major zytogenetische Remission, 35 (68,6 %) eine CCyR. Die kumulative MMR-Inzidenz nach 12 Monaten betrug 41,1 % (21/51), für MR4.0 27,5 % (14/51). Bei 47 Patienten unter IM >18 Monate lag die MMR-Inzidenz bei 66,0 %.
Unter IM erreichten 36 Patienten (62,1 %) eine MMR (median 12,1 Monate), davon 24 (41,4 %) MR4.0. Bei 16 IM-resistenten Patienten führte der Wechsel zu 2G-TKIs bei 11 (68,8 %) zu MMR (median 3,7 Monate), darunter 5 mit MR4.0/MR4.5.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44,8 Monaten (Bis 30.05.2020) betrug die 9-Jahres-Überlebensrate (OS) 81,1 %, die progressionsfreie Überlebensrate (PFS) 80,5 % und die ereignisfreie Überlebensrate (EFS) 44,4 %. Von 24 IM-Versagern entwickelten sieben eine molekulare Rezidive (median 10,1 Monate), sechs davon eine AP/BP-Progression. Vier starben ohne HSCT; zwei von zwei HSCT-Patienten verstarben (einer aufgrund von Komplikationen). Vier Jugendliche (7 %) zeigten schlechte Therapieadhärenz, zwei mit AP-Progression.
Sicherheit
Bei 65,5 % (38/58) traten IM-bedingte Nebenwirkungen auf (meist Grad 1–2: Anämie [62 %], gastrointestinale Toxizität [34 %]). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3–4) umfassten Neutropenie (22 %) und muskuloskelettale Schmerzen (7 %). Bei 31 % (15/48) der Langzeit-IM-Patienten wurde ein verlangsamtes Längenwachstum beobachtet. Unter 2G-TKIs trat bei einem Patienten ein Grad-3-Ereignis (Pleuraerguss) auf.
Zusammenfassung
IM und 2G-TKIs zeigten gute frühe Ansprechraten und Verträglichkeit bei chinesischen pädiatrischen CML-CP-Patienten. Schlechte Therapieadhärenz bei Jugendlichen und begrenzte Langzeitdaten zu TKI-Nebenwirkungen unterstreichen die Notwendigkeit prospektiver multizentrischer Studien.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001656