Aktuelle Erkenntnisse zur Rolle nichtkodierender RNAs bei Vitiligo
Vitiligo ist eine weitverbreitete, entstellende Hauterkrankung, die durch den selektiven Verlust funktioneller Melanozyten gekennzeichnet ist und etwa 0,5 % bis 1 % der Weltbevölkerung betrifft. Die Pathogenese von Vitiligo ist komplex und umfasst multiple Faktoren wie Autoimmunität, oxidativen Stress, genetische und Umweltfaktoren sowie metabolische Abnormalitäten. Dennoch kann kein einzelner Faktor den Krankheitsverlauf vollständig erklären. Aktuelle Studien unterstreichen die Rolle nichtkodierender RNAs (ncRNAs) bei der Regulation von Vitiligo. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick zur Rolle von ncRNAs, insbesondere Mikro-RNAs (miRNAs), langen nichtkodierenden RNAs (lncRNAs) und zirkulären RNAs (circRNAs), in der Pathogenese von Vitiligo.
Mikro-RNAs bei Vitiligo
MiRNAs sind kurze ncRNAs (ca. 22 Nukleotide), die die Genexpression durch Bindung an den RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC) regulieren, was zur Transkriptionsrepression oder mRNA-Spaltung führt. Bei Vitiligo wurden unterschiedliche miRNA-Expressionsprofile in Hautläsionen, peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), Serum und Exosomen aus Keratinozyten identifiziert. Diese miRNAs spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation von oxidativem Stress, Autoimmunität und Melanozytenbiologie.
Oxidativer Stress und miRNAs
Oxidativer Stress ist ein zentraler Mechanismus in der Vitiligo-Pathogenese. Studien zeigen ein Ungleichgewicht zwischen prooxidativen und antioxidativen Systemen bei Patienten. Beispielsweise ist die Expression von miR-211 in der Vitiligo-Zelllinie PIG3V und in Hautproben von Patienten herunterreguliert, während ihr Zielgen PPARG coactivator 1 alpha (PGC1A) hochreguliert ist. Die Wiederherstellung von miR-211 normalisiert teilweise die Sauerstoffverbrauchsraten (OCRs) in PIG3V-Zellen, und der Knockdown von PGC1A reduziert erhöhte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) auf Baseline-Niveaus. Zudem ist miR-421 im endoplasmatischen Retikulum (ER)-Stressmodell humaner Melanozyten hochreguliert, was zur Herunterregulation von receptor-interacting serine/threonine kinase 1 (RIPK1) führt. Der Knockdown von miR-421 vermindert ER-Stress-assoziierte Apoptosemediatoren und aktiviert den PBK/AKT/mTOR-Signalweg, der mit Zellüberleben verbunden ist. Diese Befunde deuten darauf hin, dass miR-421 ein potenzielles therapeutisches Ziel darstellen könnte.
Autoimmunität und miRNAs
Vitiligo gilt auch als autoimmune Erkrankung. Die miR-155-Expression ist in T-Zellen von Patienten reduziert, was zu einem Rückgang regulatorischer T-Zellen (Tregs) und einer Zunahme CD8+-T-Zellen führt. Ebenso ist miR-21-5p in PBMCs herunterreguliert, während die Expression von signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) erhöht ist. Die Überexpression von miR-21-5p steigert das Treg/Effektor-T-Zell-Verhältnis durch Targeting von STAT3. Eine weitere Studie zeigt, dass miR-3940-5p in PBMCs von Patienten mit nicht-segmentaler Vitiligo vermindert exprimiert wird, was zu erhöhten T-Zell-Zahlen und interleukin 2 receptor subunit gamma (IL-2RG)-Spiegeln führt. Dies legt nahe, dass die miR-3940-5p-IL-2RG-Achse die T-Zell-Proliferation beeinflusst und zur Vitiligo-Entstehung beiträgt.
Melanozytenbiologie und miRNAs
Dysregulierte Melanozytenbiologie, beeinflusst durch genetische und nicht-genetische Faktoren, führt letztendlich zur Depigmentierung. Die miR-21-5p-Expression ist bei Patienten erhöht. Ihre Überexpression in Melanozyten reduziert die Expression von SRY-box 5 (SOX5), β-Catenin und cyclin-dependent kinase 2, während sie die Expression des microphthalmia-associated transcription factor steigert. Dies könnte ein kompensatorischer Mechanismus sein, der jedoch andere schädliche Prozesse nicht ausgleicht. Die Transfektion von sechs in Vitiligo-Läsionen hochregulierten miRNAs (miR-185, miR-202, miR-525-5p, miR-326, miR-518a-5p, miR-518c) unterdrückt die tyrosinase-related protein 1 (TRP1)-Expression in Keratinozyten. Der TT-Genotyp von miR-196a-2 ist bei Patienten prevalent und könnte die Tyrosinase (TYR)-Expression beeinflussen, was die Krankheitsanfälligkeit und Therapieresponse moduliert. Exosomen aus Keratinozyten von Vitiligo-Läsionen (VLKs) weisen reduzierte miR-200c-Spiegel auf, was zu erhöhter SOX1-Expression in Melanozyten führt. Dies unterdrückt β-Catenin und melanogenesebezogene Gene. Exosomen mit miR-330-5p-Überexpression reduzieren ebenfalls die Melaninproduktion und TYR-Expression. Zudem beeinflusst die p53-TRPM1/miR-211-MMP9-Achse die Melanozytenmigration, was Repigmentierung verbessern könnte. Erhöhte miR-9-Spiegel in Läsionen reduzieren E-Cadherin und β1-Integrin, jedoch stellt UVB-Behandlung die Adhäsionsfähigkeit von Keratinozyten wieder her und fördert die Melanozytenmigration.
Lange nichtkodierende RNAs bei Vitiligo
LncRNAs (>200 Nukleotide) rücken zunehmend in den Fokus. Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 (MALAT1), eine 8000 Nukleotide lange lncRNA, reguliert mRNA-Spleißen und fungiert als kompetitive endogene RNA. Erhöhte MALAT1- und verminderte miR-211-Expression in VLKs deuten darauf hin, dass MALAT1 miR-211 bindet und dessen Suppression die Sirtuin-1 (SIRT1)-Expression erhöht. SIRT1 schützt Keratinozyten vor UVB-induzierten DNA-Schäden, was die geringere Vitiligo-Prävalenz bei Hautkrebspatienten erklären könnte. Die Expression von taurine-upregulated gene 1 (TUG1) ist bei Patienten reduziert und korreliert negativ mit der Krankheitsaktivität. Zudem ist der PVT1-SNP rs10087240 signifikant mit Vitiligo assoziiert, was PVT1 als Suszeptibilitätslokus in europäischen Populationen bestätigt.
Zirkuläre RNAs bei Vitiligo
CircRNAs bilden geschlossene RNA-Schleifen und bilden Netzwerke mit miRNAs und mRNAs. Beispielsweise ist die circ_0087961-miR-27a-3p-PAXILLIN-Achse mit Vitiligo assoziiert. Paxillin, ein 69-kDa-Adapterprotein, fördert die Melanozytenadhäsion, was auf eine Beteiligung dieses Netzwerks an der Pathogenese hindeutet.
Zusammenfassung
Die Erforschung von ncRNAs bei Vitiligo steht insbesondere für lncRNAs und circRNAs noch am Anfang. Dennoch unterstützen zahlreiche Befunde ihre Rolle in der Regulation von oxidativem Stress, Autoimmunität und Melanozytenbiologie. Exosomale miRNAs gewinnen als interzelluläre Kommunikatoren an Bedeutung. Mit Fortschritten in der Grundlagenforschung könnten ncRNAs zukünftig neue diagnostische und therapeutische Optionen für Vitiligo bieten.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001900