Immunologische Charakteristika und prädiktive Risikofaktoren des primären Sjögren-Syndroms mit malignem Lymphom: Eine multizentrische Fall-Kontroll-Studie
Das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die durch die progressive Zerstörung exokriner Drüsen, insbesondere der Speichel- und Tränendrüsen, gekennzeichnet ist. Dies führt zu Symptomen wie Mundtrockenheit (Xerostomie) und Augentrockenheit (Xerophthalmie). Obwohl die Krankheitsprogression generell langsam verläuft, haben pSS-Patienten ein erhöhtes Risiko, verschiedene Krebsarten, einschließlich maligner Lymphome (ML), zu entwickeln. Maligne Lymphome, insbesondere Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), sind eine Hauptursache für überschüssige Mortalität bei pSS-Patienten. Diese Studie zielte darauf ab, die immunologischen Charakteristika und prädiktiven Risikofaktoren für pSS mit ML zu untersuchen, um Einblicke in die Früherkennung und Interventionsstrategien zu liefern.
Studiendesign und Methodik
Diese multizentrische Fall-Kontroll-Studie wurde an drei chinesischen Krankenhäusern durchgeführt: dem Peking University People’s Hospital, dem Linfen Third People’s Hospital und dem Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College. Insgesamt wurden 120 pSS-Patienten zwischen Januar 2010 und Juni 2022 eingeschlossen. Davon bildeten 40 pSS-Patienten mit Lymphom die Studiengruppe, während 80 pSS-Patienten ohne Lymphom als Kontrollen dienten. Alle Patienten erfüllten die revidierten Klassifikationskriterien der American-European Consensus Group (AECG) von 2002 für pSS. Die Lymphomdiagnose wurde durch pathologische Biopsie oder Positronenemissionstomographie-Computertomographie (PET-CT) bestätigt.
Die Studie wurde von der Ethikkommission des Peking University People’s Hospital genehmigt. Da es sich um eine retrospektive Studie mit anonymisierten Patientendaten handelte, wurde auf eine schriftliche Einwilligung verzichtet. Die statistischen Analysen wurden mit IBM SPSS Version 20.0 durchgeführt. Kontinuierliche Variablen wurden mit dem Student-t-Test oder Mann-Whitney-U-Test verglichen, kategorische Daten mit dem Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Test analysiert. Kaplan-Meier-Kurven dienten zur Bewertung des Gesamtüberlebens, und eine binäre logistische Regression wurde verwendet, um Assoziationen zwischen pSS und Lymphom zu untersuchen. Odds Ratios (OR) und 95%-Konfidenzintervalle (KI) wurden berechnet. Ein p-Wert unter 0,05 galt als statistisch signifikant.
Klinische und immunologische Charakteristika der pSS-ML-Patienten
Die Studiengruppe umfasste 40 pSS-Patienten mit Lymphom, davon 90 % Frauen (n=36). Das mittlere Alter betrug 55,6 ± 13,6 Jahre, und die mediane Krankheitsdauer des pSS lag bei 9 Jahren (Bereich: 1–30 Jahre). Von diesen Patienten entwickelten 9 das Lymphom vor der pSS-Diagnose, 18 nach der pSS-Diagnose und 13 wurden gleichzeitig mit beiden Erkrankungen diagnostiziert.
Pathologische Daten lagen für 28 Lymphompatienten vor, bei denen ausschließlich NHL diagnostiziert wurde. Die Mehrheit (25/28) hatte B-Zell-Lymphome, während 3 T-Zell-Lymphome aufwiesen. Der häufigste B-Zell-Lymphom-Subtyp war das Marginalzonen-Lymphom (MZL) mit 57 % der Fälle, darunter MALT-Lymphome (46 %), nodale MZL (7 %) und splenische MZL (4 %). Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) war der zweithäufigste Subtyp (32 %). Die Lymphome befanden sich primär in extranodalen Geweben (45 %) und Lymphknoten (38 %).
Vergleich klinischer und laborchemischer Daten
Klinische Merkmale und Laborparameter wurden zwischen der pSS-ML-Gruppe und der Kontrollgruppe verglichen. Bei häufigen pSS-Symptomen wie Mundtrockenheit, Augentrockenheit oder Karies zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Die pSS-ML-Gruppe wies jedoch eine höhere Inzidenz von Lymphozytopenie (p=0,001) und Anämie (p=0,010) auf. Zudem traten interstitielle Lungenerkrankungen und renale tubuläre Azidose in der pSS-ML-Gruppe häufiger auf (p=0,036 bzw. p=0,027).
Die ESSDAI-Scores (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index) waren in der pSS-ML-Gruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe (26,85 ± 7,87 vs. 11,58 ± 5,86; p<0,001). Immunologische Parameter zeigten erhöhte IgA-Spiegel und monoklonale (M) Proteine in der pSS-ML-Gruppe (jeweils p<0,001). Anti-SSB-Antikörper waren hingegen in der Kontrollgruppe häufiger (p=0,006). Zudem wies die pSS-ML-Gruppe niedrigere Prozentanteile regulatorischer T-Zellen (Treg) (6,38 ± 2,15 % vs. 8,19 ± 1,87 %; p=0,016), aber höhere Anteile peripherer T-follikulärer Helferzellen (pTfh) (3,24 ± 1,52 % vs. 2,27 ± 0,92 %; p=0,032), TNF-α-produzierender Th1-Zellen (Th1-TNF-α) (49,20 ± 13,93 % vs. 36,60 ± 12,37 %; p=0,006) und Th17-Zellen (1,85 ± 0,62 % vs. 1,37 ± 0,50 %; p=0,021) auf.
Therapie und Prognose
Von den 40 pSS-ML-Patienten erhielten 6 eine Operation, 17 Chemotherapie, 15 eine pSS-Erhaltungstherapie, 7 Rituximab, 1 eine Kombination aus Operation und Rituximab und 1 eine Hormontherapie. Bei zwei Patienten trat nach Rituximab eine Thrombozytopenie auf, die mit Ciclosporin behandelt wurde. Zwei unbehandelte Patienten starben im mittleren Alter von 64 Jahren. Von den 38 behandelten Patienten stabilisierten sich 31 (82 %), 5 (13 %) erlitten ein Rezidiv und 2 (5 %) verstarben. Die Todesursachen waren virale Enzephalitis und Rezidiv nach Chemotherapie, beides Folge der Grunderkrankung.
In der Kontrollgruppe verstarben 3 Patienten im mittleren Alter von 71 Jahren aufgrund von Infektionen (n=2) und pulmonaler Hypertonie (n=1), die nicht mit pSS assoziiert waren. Die mittlere Überlebenszeit der pSS-Patienten mit Lymphom war signifikant kürzer als in der Kontrollgruppe (24,2 ± 2,6 vs. 34,5 ± 0,9 Jahre; p=0,006).
Prädiktive Risikofaktoren für maligne Lymphome
Eine multivariate logistische Regressionsanalyse, adjustiert für die pSS-Dauer, identifizierte folgende Risikofaktoren für ML bei pSS-Patienten: Höhere ESSDAI-Scores (OR=1,475; 95 %-KI=1,260–1,727), Anämie (OR=2,768; 95 %-KI=1,241–6,173), Lymphozytopenie (OR=4,467; 95 %-KI=1,958–10,192), erhöhte IgA-Spiegel (OR=5,168; 95 %-KI=2,087–12,796) und erhöhte Th1-TNF-α-Anteile (OR=1,066; 95 %-KI=1,009–1,127).
Diskussion
Diese Studie unterstreicht die immunologischen Charakteristika und Risikofaktoren bei pSS-Patienten mit ML. NHL, insbesondere MZL und DLBCL, waren die häufigsten Subtypen. MALT-Lymphome in extranodalen Geweben (z. B. Parotisdrüsen) dominierten, was die Bedeutung frühzeitiger pathologischer Untersuchungen unterstreicht.
Höhere ESSDAI-Scores, Anämie, Lymphozytopenie, erhöhte IgA-Spiegel und Th1-TNF-α-Anteile sind signifikante Risikofaktoren. Das Ungleichgewicht der T-Zell-Subtypen, insbesondere reduzierte Treg-Zellen, könnte zur Pathogenese sekundärer Lymphome beitragen.
Rituximab zeigte bei MALT-Lymphomen vielversprechende Ergebnisse, jedoch bedarf die Wirksamkeit bei pSS-ML weiterer Forschung. Die Studie ist durch ihre retrospektive Designbeschränkung und kleine Fallzahl limitiert, weshalb prospektive Studien erforderlich sind.
Fazit
Zusammenfassend ist das NHL, insbesondere das MALT-Lymphom, der häufigste Subtyp bei pSS-Patienten mit ML. Höhere ESSDAI-Scores, Anämie, Lymphozytopenie, erhöhtes IgA und Th1-TNF-α-Anteile sind signifikante Risikofaktoren. Die Entwicklung eines Lymphoms verschlechtert die Prognose und Überlebenszeit. Früherkennung und risikofaktorbasierte Interventionen könnten die Prognose verbessern.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002912