Antivirale Wirkungen von Artemisinin und seinen Derivaten

Artemisinin, eine Sesquiterpenlacton-Verbindung mit einer Peroxidbrückenstruktur, wird aus der Heilpflanze Artemisia annua L. extrahiert und isoliert. Über die Jahre hinweg hat umfangreiche Forschung ein breites Spektrum potenzieller Anwendungen für Artemisinin und seine Derivate aufgezeigt, darunter antitumorale, immunregulatorische, osteoporosehemmende, antibakterielle und antivirale Wirkungen. Dieser Artikel bietet eine detaillierte Übersicht über die antiviralen Aktivitäten von Artemisinin und seinen Derivaten gegen diverse Viren wie Coronaviridae, Herpesviridae und Flaviviridae. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Artemisinin-Verbindungen neue Strategien zur Bekämpfung neu auftretender Viruserkrankungen bieten könnten, für die derzeit keine wirksamen antiviralen Medikamente verfügbar sind.

Coronaviridae

Coronaviren (CoVs) gehören zur Familie Coronaviridae, Ordnung Nidovirales und Gattung Coronavirus. Es handelt sich um behüllte Viren mit einem Positive-Sense-Einzelstrang-RNA-Genom, das eine Größe von 26 kb bis 32 kb aufweist. Ähnlich wie Hydroxychloroquin (HCQ) können Artemisinin-basierte Verbindungen die Anbindung der Rezeptor-bindenden Domäne des Spike-Proteins des Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) an den menschlichen Rezeptor ACE2 (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2) verhindern. Dies geschieht durch selektive Interaktion mit den Bindungs-Hotspots Lys353 und Lys31 mittels Wasserstoffbrückenbildung. Bemerkenswerterweise erzielten Artemisinin und seine Derivate bessere Vina-Docking-Scores (-7,1 kcal/mol für Artelininsäure vs. -5,5 kcal/mol für HCQ) und signifikant niedrigere Inhibitionskonstanten (Ki) als HCQ.

In einer klinischen Studie mit 41 SARS-CoV-2-positiven Patienten zeigte die Kombination von Artemisinin und Piperaquin (ART-PQP) therapeutische Wirksamkeit. Die Verabreichung von ART-PQP reduzierte die Virustiter bis Tag 21 auf nicht nachweisbare Werte, während Patienten der Kontrollgruppe das Virus erst bis Tag 36 eliminierten. Die Studie schloss jedoch Interferenzen durch andere antivirale Mittel nicht aus, da viele Patienten zusätzlich multiple Behandlungen wie Interferon (IFN)-α-1b, Ribavirin, Oseltamivir, Lopinavir und Carrimycin erhielten.

Herpesviridae

Zur Familie Herpesviridae zählen bekannte humane Herpesviren wie das Epstein-Barr-Virus (EBV), humanes Zytomegalievirus (HCMV), Varicella-Zoster-Virus sowie Herpes-simplex-Viren Typ 1 und 2. Die antiviralen Fähigkeiten von Artemisinin und seinen Derivaten wurden in dieser Familie intensiv untersucht.

Epstein-Barr-Virus (EBV)

EBV, ein humanes γ-Herpesvirus, gehört zu den häufigsten Herpesviren. Die halbmaximale hemmende Konzentration (IC50) von Artesunat gegen den EBV-Stamm B95-8 in vitro betrug 6,4 ± 2,7 µmol/L in Raji-Zellen (immortalisierte B-Lymphozyten) und 3,1 ± 0,9 µmol/L in 293T-Zellen (immortalisierte Epithelzellen). Artesunat zeigte dabei in Konzentrationen von 0,1 µmol/L bis 90 µmol/L keine signifikanten zytotoxischen Effekte auf Raji-Zellen. Der antivirale Mechanismus von Artesunat beruht auf der Unterdrückung der Synthese viraler Immediate-Early-Proteine und nicht auf der Hemmung der EBV-Adsorption oder dem Zelleintritt, was Artesunat in der Inhibition lytischer Replikation vielen konventionellen Therapeutika überlegen macht.

Humanes Zytomegalievirus (HCMV)

HCMV ist das verbreitetste Virus der Herpesviridae-Familie. Artemisone, ein Artemisinin-Derivat, zeigt signifikante anti-HCMV-Aktivität gegen laborangepasste und klinische Stämme (inklusive resistenter Varianten). Es reduziert die Akkumulation viraler mRNA und unterdrückt die Virusproduktion vollständig. Seine Wirksamkeit übertrifft die von Artesunat um mindestens das 10-Fache.

Der antivirale Mechanismus von Artemisinin gegen HCMV umfasst mehrere Pfade: (1) Hemmung des NF-κB-Signalwegs durch Alkylierung der DNA-Bindungsdomäne der p65-Untereinheit, was die Aktivierung früher HCMV-Promotoren reduziert; (2) Modifikation der mitochondrialen Struktur durch Derivate wie BG95, die das mitochondriale Membranpotential senken; (3) Stabilisierung von Vimentin über Bindung an Artesunat, was der HCMV-induzierten Destabilisierung entgegenwirkt.

Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6)

HHV-6, ein Beta-Herpesvirus, verursacht lebenslange latente Infektionen. In einer Fallstudie bei einem Kind mit HHV-6B-assoziierter Myokarditis führte intravenöses Artesunat (5 mg/kg/Tag über 10 Tage) zu signifikant reduzierten HHV-6B-DNA-Spiegeln im Myokard und klinischer Besserung. Vergleichende Studien zeigten, dass Artesunat Valaciclovir und Valganciclovir in der Behandlung reaktivierter HHV-6-Infektionen übertrifft, mit negativen PCR-Resultaten in 44 %, 57 % bzw. 68 % der Fälle im ersten, zweiten und dritten Monat.

Flaviviridae

Die Familie Flaviviridae umfasst behüllte Positive-Sense-RNA-Viren wie Japanisches Enzephalitis-Virus (JEV), Zika-Virus, Hepatitis-C-Virus (HCV) und Dengue-Virus.

Hepatitis-C-Virus (HCV)

HCV ist ein Einzelstrang-Positive-Sense-RNA-Virus mit einem Virion-Durchmesser unter 80 nm. Artesunat hemmt die HCV-Replikation konzentrations- und zeitabhängig, ohne Wirtszellen zu schädigen. Die Kombination niedriger IFN- und Artesunat-Dosen erreichte vergleichbare Effekte wie hohe IFN-Dosen. Artemisinin verstärkt in Kombination mit Häm die anti-HCV-Aktivität über die Generierung reaktiver Sauerstoffspezies, die den Keap1/Nrf2/ARE-Signalweg modulieren und die HCV-Replikationskomplexe stören.

Japanisches Enzephalitis-Virus (JEV)

JEV ist ein 11 Kilobase großes, behülltes Positive-Sense-RNA-Virus mit fünf Genotypen. In einem JEV-infizierten Mausmodell reduzierten Artemisinin oder Artesunat die Mortalität von 100 % auf 50 % bzw. 60 % und verringerten Astrogliose, Mikrogliose und neuronalen Zelltod. In vitro unterdrückte Artemisinin die JEV-Partikelproduktion konzentrationsabhängig (IC50: 18,5 µmol/L). Der Mechanismus umfasst die Induktion von IFN-β-mRNA und Interferon-stimulierter Gene (ISGs) sowie die Phosphorylierung von STAT1/STAT2.

Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)

HIV zielt primär auf CD4+-Zellen des Immunsystems. Studien zeigen, dass Artemisia annua-Teeaufgüsse in vitro HIV mit einem IC50 von 2,9 µg/mL hemmen. Methanolextrakte von Artemisinin inhibieren die HIV-1-Proteaseaktivität. Synthetisierte Artemisinin-Derivate mit Trioxan-Struktur zeigten moderate anti-HIV-1-Aktivität, beispielsweise 10-Ethoxy-Decarbonyl-Artemisinin. Sechs 1,5-disubstituierte 1,2,3-Triazol-Derivate des Dihydroartemisinins wiesen IC50-Werte von 1,34–2,65 µmol/L auf.

Fazit

Artemisinin und seine Derivate zeigen breite antivirale Effekte, primär durch Hemmung zellulärer Transkriptionsfaktoren, Störung des viralen Replikationszyklus, Induktion von Apoptose und Blockade der Virusbindung an Wirtszellen. Klinische Belege für die antivirale Wirksamkeit sind jedoch noch begrenzt. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um das Potenzial dieser Verbindungen gegen virale Infektionen vollständig zu erforschen.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002934