Die Auswirkungen von Noradrenalin auf die Wirtsimmunität und bakterielle Infektionen
Noradrenalin (NE), ein Mitglied der Katecholamin-Familie, wird vermehrt vom sympathischen Nervensystem und der Nebennierenmark unter Stressbedingungen produziert. Es ist bekannt, dass NE eine signifikante antiinflammatorische Wirkung besitzt. Zudem deuten zunehmende Hinweise darauf hin, dass Stresshormone direkt in die Interaktion zwischen Bakterien und dem Wirt eingreifen. Verschiedene Bakterien können bei hohen NE-Konzentrationen Veränderungen im Wachstum, in der Virulenz und der Biofilmbildung zeigen. Dieser Artikel fasst die wichtigsten Forschungsergebnisse zu den Auswirkungen von NE auf die Wirtsimmunität, bakterielle Infektionen und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zusammen.
NE beeinflusst die Immunantwort durch Aktivierung von alpha (α)-adrenergen Rezeptoren (ARs), induziert jedoch überwiegend antiinflammatorische Effekte durch die Aktivierung der stärker exprimierten beta (β)-ARs in Immunzellen. Diese Wirkung zeigt sich sowohl in der angeborenen als auch der adaptiven Immunität. Eine aktuelle Studie von Stolk et al. untersuchte umfassend die Effekte von NE auf die Immunreaktion in vitro und in vivo. Dabei hemmte NE die Produktion proinflammatorischer Faktoren wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) in Vollblutkulturen und Tiermodellen; gleichzeitig förderte es die Freisetzung des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin-10 (IL-10). Bei freiwilligen Probanden, die intravenös Lipopolysaccharide erhielten, steigerte NE die IL-10-Produktion und reduzierte die Freisetzung von Interferon-induzierbarem Protein 10. Zudem korrelierte das TNF-α/IL-10-Verhältnis bei Patienten mit septischem Schock negativ mit der NE-Infusionsrate. Weiterhin hemmte NE die chemotaktische Bewegung, Aktivierung und Phagozytose von Neutrophilen.
Auch auf die adaptive Immunität wirkt NE ein. Eine frühere klinische Studie zeigte, dass eine langfristige NE-Gabe die Anzahl der T-Lymphozyten verringert, während eine kurzfristige Verabreichung die Zahl der CD8+ T-Zellen erhöht. Devi et al. nutzten intravitale Zwei-Photonen-Mikroskopie, um nachzuweisen, dass NE-Injektionen die Bewegung von CD4+ und CD8+ T-Zellen in Mäusen inhibieren. Diese Hemmung der T-Zell-Motilität korrelierte mit einer geschwächten Immunantwort.
Mehrere Studien legen nahe, dass NE das bakterielle Wachstum direkt beeinflusst. Eisen (Fe) ist ein essenzielles Element für Bakterien. Im Wirt ist Fe³+ normalerweise an Proteine mit hoher Eisenaffinität wie Transferrin (Tf) im Serum oder Laktoferrin (Lf) in mukosalen Sekreten gebunden und für Bakterien unzugänglich. Chemische Analysen und Elektronenspinresonanzspektroskopie zeigten, dass NE Komplexe mit Tf, Lf und Fe bildet. Diese Komplexbildung induziert die Reduktion von Fe³+ zu Fe²+ und die Freisetzung von Fe aus Tf und Lf. Beide Formen können von Bakterien als Nährstoffquelle genutzt werden. Zudem produzieren Bakterien Siderophore, um Fe³+ von Wirtsproteinen zu konkurrieren. NE stimuliert nicht nur die Siderophor-Produktion, sondern fördert auch den Fe-Transport in Bakterien über spezifische Rezeptoren in der äußeren Membran. Darüber hinaus induziert NE die Bildung von Autoinduktoren, die das Bakterienwachstum fördern, wobei der Mechanismus hierfür unklar bleibt.
Neben dem Wachstum beeinflusst NE auch die Virulenz und Biofilmbildung von Bakterien. So steigert NE die Virulenz von Yersinia ruckeri, was in Tiermodellen zu einer erhöhten Letalität führt. Biofilme, mikrobielle Aggregate aus Bakterien und polysaccharidhaltigen Proteinkomplexen, fördern die Kolonisierung und Antibiotikaresistenz. Studien zeigen, dass NE die Biofilmbildung verschiedener Bakterien induziert. Interessanterweise kann NE das durch Antibiotika gehemmte Wachstum mancher Bakterien wiederherstellen. Beispielsweise fördert NE zwar das Wachstum von Escherichia coli, verstärkt jedoch in Kombination mit Levofloxacin die bakterizide Wirkung. Somit kann NE Infektionen je nach Erreger verschlimmern oder abschwächen.
NE wirkt sich auch auf die Darmmikrobiota aus. Unter Stress synthetisieren sympathische Nervenenden im Darm NE, das direkt die Mikrobiota beeinflusst und dadurch den physiologischen Zustand des Wirts moduliert. Eine aktuelle Studie analysierte mittels 16S-rRNA-Sequenzierung die zäkale Mikrobiota-Zusammensetzung in Mäusen nach Polytrauma und Blutung. Obwohl sich die mikrobielle Diversität zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschied, führte NE-Gabe zu einer erhöhten Diversität in Schockmäusen, abhängig von der zur Blutdruckstabilisierung benötigten NE-Dosis.
Klinisch bleibt NE das First-Line-Vasopressorum bei septischem Schock. Kritisch sind jedoch Nebenwirkungen bei Überdosierung oder langer Anwendung. Eine multizentrische Studie zeigte, dass Patienten unter hochdosierter NE-Therapie (≥0,3 µg·kg⁻¹·min⁻¹) über 24 Stunden ein dreifach erhöhtes Mortalitätsrisiko bei Tachykardie aufwiesen. Hämodynamische Instabilität, Volumendefizite, unkontrollierte Infektionen und myokardiale Dysfunktion verschlechtern die Prognose. Die genauen Zeitpunkte und Mechanismen dieser Nebenwirkungen sind jedoch unzureichend erforscht.
Zukünftige Studien müssen die molekularen Mechanismen von NE und seine klinischen Nebenwirkungen vertiefen, um die Anwendung zu optimieren und neue Therapieansätze zu entwickeln.
doi:10.1097/CM9.0000000000002931