Günstige Ergebnisse einer risikoadaptierten Erstlinientherapie bei jungen Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom mit klinisch oder biologisch hochriskanten Merkmalen
Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine klinisch bedeutsame und biologisch heterogene Erkrankung. In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Einführung von Rituximab in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) die Ergebnisse für DLBCL-Patienten erheblich verbessert. Dennoch erleidet etwa ein Drittel der Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung, was zu Langzeitüberlebensraten von 50–60% führt. Versuche, die Patientenergebnisse durch Modifikation der R-CHOP-Dosierung zu verbessern, blieben begrenzt erfolgreich, und die Zugabe neuer Medikamente profitierte nur bestimmte Subgruppen. In jüngster Zeit zeigte intensive Immunchemotherapie (IIC) vielversprechende und kosteneffektive Ergebnisse. Das Schema der dosisadjustierten Therapie mit Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab (DA-EPOCH-R) führte insbesondere bei Patienten mit ungünstigen klinischen Merkmalen zu verbesserten Ergebnissen und wurde generell gut vertragen. Fortschritte in der DLBCL-Biologie identifizierten spezifische Hochrisikofaktoren wie „Double-/Triple-Hit“ (DH/TH) und TP53-Aberrationen. Als Reaktion darauf wurde 2012 eine prospektive Beobachtungsstudie initiiert, die den „Age-adjusted International Prognostic Index“ (aaIPI) und biologische Hochrisikomerkmale (bio-HR) integrierte, um die Behandlung junger DLBCL-Patienten zu optimieren.
Insgesamt wurden 310 konsekutive Patienten mit unbehandeltem DLBCL aus der Nationalen Längsschnittkohorte für hämatologische Erkrankungen (NICHE) des Blutkrankheitskrankenhauses zwischen April 2012 und April 2021 eingeschlossen. Eingeschlossene Patienten waren 14–65 Jahre alt und wiesen histologisch gesichertes DLBCL auf. Ausgeschlossen wurden Patienten mit primärem ZNS- oder Testikellymphom, primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom oder indolentem Lymphom in der Anamnese. Die Studie wurde von den Ethikkommissionen des Instituts genehmigt, und alle Patienten gaben eine informierte Einwilligung.
Bio-HR-Merkmale wie DH/TH, TP53-Deletion, „Double Expressor“ (DE), P53-Überexpression (P53+) und CD5-Expression (CD5+) wurden mittels Immunhistochemie (IHC; Schwellenwerte: MYC 40%, BCL2 50%, P53 50%) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) für MYC/BCL2/BCL6-Rearrangements und TP53-Deletionen analysiert.
Hochrisiko(HR)-Patienten (aaIPI ≥2) erhielten IIC: (a) DA-EP(D)OCH-R (Prednison durch Dexamethason ersetzt zur verbesserten ZNS-Penetration) oder (b) R-hyperCVAD/MA (Rituximab plus hyperfraktionierte Cyclophosphamid-, Vincristin-, Doxorubicin- und Dexamethason-Therapie, alternierend mit Methotrexat und Cytarabin). Niedrigrisiko(LR)-Patienten (aaIPI <2) erhielten primär R-CHOP; bei Vorliegen bio-HR-Merkmalen wurde bevorzugt IIC eingesetzt. Alle Schemata wurden über sechs bis acht Zyklen im 21-Tage-Rhythmus verabreicht.
Das Ansprechen wurde interims- (Zyklus 3–4) und endgültig mittels PET/CT nach den Lugano-Kriterien (2014) bewertet. Primäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Sekundärziele umfassten Ansprechraten. Überlebensanalysen erfolgten mittels Kaplan-Meier-Kurven und Log-Rank-Test; multivariate Cox-Modelle identifizierten Risikofaktoren.
Von 310 Patienten befanden sich 128 in der HR- und 182 in der LR-Gruppe (mediane Alter: 49 Jahre; 51,6% männlich). 58,7% hatten Stadium III/IV, 61,9% extranodalen Befall. In der HR-Gruppe zeigten 99,2% fortgeschrittene Erkrankungen; 23,8% Knochenmarkbeteiligung. Bio-HR-Merkmale waren in der HR-Gruppe häufiger: DE (39,8% vs. 20,1%), MYC-Rearrangement (20,0% vs. 9,8%), DH/TH (9,6% vs. 5,2%).
Die mediane Behandlungszykluszahl betrug sechs. Die Gesamtansprechrate (OR) lag bei 91,2%, die komplette Remission (CR) bei 79,9%. In der HR-Gruppe erhielten 86,7% IIC (DA-EP(D)OCH-R: n=101; R-hyperCVAD/MA: n=10), mit OR/CR von 85,9%/65,6%. 32,8% der HR-Patienten erhielten autologe Stammzelltransplantation (ASCT), was die CR-Rate auf 69,5% erhöhte. In der LR-Gruppe erreichten 90,0% CR (IIC: 47,3%; R-CHOP: 52,7%).
Nach median 42,8 Monaten Follow-up traten 23,5% Progressionsfälle und 13,5% Todesfälle auf (hauptsächlich durch Grunderkrankung). Die 5-Jahres-PFS- und OS-Raten betrugen 75,1% bzw. 84,4% für die gesamte Kohorte. In der HR-Gruppe lagen die 5-Jahres-PFS/OS bei 63,5%/73,5%; ASCT verbesserte PFS, nicht jedoch OS. Patienten mit TP53-Deletion oder DH/TH zeigten schlechtere Überlebensraten (multivariate Cox-Analyse: unabhängige Risikofaktoren). In der LR-Gruppe waren die 5-Jahres-PFS/OS-Raten 83,7%/92,2%; bio-HR-Merkmale beeinflussten das Überleben nicht signifikant.
Die risikoadaptierte Therapie erwies sich als praktikabel und kosteneffektiv. DA-EP(D)OCH-R war gut verträglich und verbesserte die Prognose bei Patienten mit klinischen oder biologischen Hochrisikomerkmalen. Randomisierte Studien sind notwendig, um diese Ergebnisse zu validieren.
Einschränkungen: Einige Patienten erhielten nicht das geplante Schema aufgrund individueller Präferenzen oder Fitness. Bio-HR-Marker wurden nicht bei allen Patienten getestet.
DOI: 10.1097/CM9.0000000000002940