Chimäre Antigenrezeptor-Immunzellen gegen solide Tumoren: Strukturen, Mechanismen, aktuelle Fortschritte und zukünftige Entwicklungen

Zusammenfassung

Die Einführung der chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zell-Immuntherapien hat zu Durchbrüchen in der Behandlung hämatologischer Malignome geführt. Ihr Erfolg bei der Behandlung solider Tumoren war jedoch begrenzt. CAR-Natürliche Killer (NK)-Zellen bieten im Vergleich zu CAR-T-Zellen mehrere Vorteile, da NK-Zellen aus bestehenden Zelllinien oder allogenen NK-Zellen mit nicht übereinstimmendem Haupt-Histokompatibilitätskomplex (MHC) hergestellt werden können, was sie zu einem potenziellen „off-the-shelf“-Produkt macht. Zusätzlich können sie Krebszellen über CAR-abhängige/-unabhängige Pathways abtöten und zeigen begrenzte Toxizität. Makrophagen sind die wandlungsfähigsten Immunzellen des Körpers. Sie infiltrieren effizient in Tumoren und sind in großer Zahl in der Tumor-Mikroumgebung (TME) vorhanden. CAR-Makrophagen (CAR-M) haben in präklinischen Studien vielversprechende Ergebnisse bei soliden Tumoren gezeigt. Dennoch weisen CAR-T-, CAR-NK- und CAR-M-Zellen jeweils Vor- und Nachteile auf. In dieser Übersichtsarbeit diskutieren wir systematisch den aktuellen Stand, die Fortschritte und die größten Hindernisse dieser drei Ansätze im Hinblick auf fünf Aspekte: CAR-Struktur, therapeutische Mechanismen, jüngste Forschungsergebnisse, aktuelle Herausforderungen und Lösungsansätze sowie einen Vergleich gemäß der bestehenden Literatur, um zukünftig eine rationale Therapieoption für solide Tumoren zu bieten.

Einführung

Die adoptive Immuntherapie ist eine wirksame Behandlungsmethode für Tumoren. Ein vielversprechender Ansatz in diesem Bereich ist die CAR-T-Zell-Therapie. Bisherige Studien zeigen, dass CAR-T-Zellen bei B-Zell-Malignomen zu längeren Überlebenszeiten führen. Bei soliden Tumoren scheitern CAR-T-Zellen jedoch an Transportproblemen aufgrund von Matrixbarrieren und der immunsuppressiven TME, begrenzter Persistenz der T-Zellen, Erschöpfung durch Mutationen und einem Mangel an tumorspezifischen Oberflächenantigenen. NK-Zellen und Makrophagen rücken aufgrund ihrer einzigartigen Eigenschaften in den Fokus. CAR-NK-Zellen sind HLA-unabhängig und können Krebszellen über multiple Pathways eliminieren. CAR-M binden über CAR-spezifische Antigenerkennung an Tumorzellen, aktivieren deren Phagozytose und modulieren die TME in einen proinflammatorischen Zustand. Obwohl präklinische und klinische Daten zu CAR-NK und CAR-M begrenzt sind, zeigen sie ein großes Potenzial, insbesondere bei soliden Tumoren.

Struktur und therapeutische Mechanismen von CAR

CARs bestehen aus drei Domänen: einer extrazellulären Antigenerkennungsdomäne (z. B. scFv), einer Transmembrandomäne und einer intrazellulären Signaldomäne. Vier CAR-Generationen wurden entwickelt, wobei die vierte Generation zusätzliche kostimulatorische Domänen (z. B. CD28, 4-1BB) enthält.

• CAR-T-Zellen: Der scFv erkennt tumorspezifische Antigene unabhängig von MHC. Die Aktivierung löst Zytotoxizität über Perforin/Granzyme, Fas/FasL-Achse und Zytokinsekretion (IL-2, IFN-γ) aus.
• CAR-NK-Zellen: Wirken über CAR-abhängige Zytotoxizität und CAR-unabhängige Mechanismen wie NKG2D/DNAM-1-vermittelte Apoptose, ADCC und Rekrutierung anderer Immunzellen.
• CAR-M: Erkennen Tumorantigene via CAR, verstärken die Phagozytose, polarisieren M2- zu M1-Makrophagen und modulieren die TME durch Antigenpräsentation und ECM-Remodellierung.

Aktuelle Fortschritte bei CAR-Immunzellen gegen solide Tumoren

CAR-T-Zellen

• EpCAM: Zeigten starke antitumorale Aktivität in Kolon- und Ovarialkarzinommodellen.
• PD-L1: PD-L1-CAR-T-Zellen induzieren Selbstverstärkungseffekte durch Hochregulierung von PD-L1 auf Zielzellen. Kombinationen mit CCSC-DC-Impfstoffen verbessern die Wirksamkeit.
• HER2: Klinische Studien bei rezidivierenden Gliomen (z. B. diffuse Mittelliniengliome) zeigten tolerierte intrathekale Applikation und lokale Immunaktivierung.
• EGFRvIII: Spezifische CAR-T-Zellen mit hoher Affinität erwiesen sich in Glioblastommodellen als effektiv.
• B7-H3: Lokale Applikation von B7-H3-CAR-T-Zellen führte bei pädiatrischen ATRT-Modellen zu schnellerem Ansprechen.
• MSLN: Peritumorale Injektion verbesserte die Infiltration in Magenkarzinommodelle.
• MUC1: CAR-T-Zellen der vierten Generation mit IL-22-Sekretion zeigten verbesserte Zytotoxizität bei Kopf-Hals-Tumoren.
• GD2: Phase-I-Studien bei Neuroblastompatienten ergaben teilweise Remissionen ohne schwere Nebenwirkungen.

CAR-NK-Zellen

• Lungenkrebs: DLL3-CAR-NK-92-Zellen reduzierten Metastasenbildung in SCLC-Modellen.
• Glioblastom: Bispezifische CAR-NK-Zellen gegen EGFR/EGFRvIII verhinderten Antigen-Escape in orthotopen Modellen.
• Brustkrebs: HER2-CAR-NK-Zellen eliminierten auch schwach HER2-exprimierende Zellen.
• Pankreaskarzinom: ROBO-1-CAR-NK-Zellen kombiniert mit 125I-Brachytherapie reduzierten Tumorvolumina in orthotopen Modellen.

CAR-M

• HER2-CAR-M: Phagozytosesteigerung und TME-Remodellierung in Ovarialkarzinommodellen.
• CAR-147: Zerstörung der ECM in Brustkrebsmodellen förderte T-Zell-Infiltration.
• CAR-iMac: iPSC-abgeleitete CAR-M zeigten antigenabhängige Phagozytose und M1-Polarisierung.
• ALK-CAR-M: In-vivo-Geneditierung von Makrophagen zu CAR-M1 induzierte anhaltende Antitumorimmunität in Neuroblastommodellen.
• Anti-GD2-CAR-M: CRISPR-Cas9-generierte CAR-M reduzierten Tumorlast in Neuroblastom-Xenotransplantaten.

Herausforderungen und Lösungsansätze

Trotz Fortschritten bestehen Hindernisse:

1. „On-target, off-tumor“-Toxizität: Entwicklung dualer CARs oder logischer Gating-Strategien.
2. Antigen-Escape: Bispezifische CARs oder Targeting stromaler Antigene (z. B. FAP).
3. Immunsuppressive TME: Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren oder Zytokinen (IL-12, IFN-γ).
4. Begrenzte Infiltration: Co-Expression von Chemokinrezeptoren (z. B. CXCR2).
5. Herstellungslogistik: Allogene „off-the-shelf“-Produkte (v. a. CAR-NK/-M) könnten autologe CAR-T-Zellen ergänzen.

Schlussfolgerung

CAR-NK- und CAR-M-Zellen bieten einzigartige Vorteile gegenüber CAR-T-Zellen, insbesondere bei soliden Tumoren. Während CAR-NK-Zellen durch ihre Multifunktionalität und Sicherheit überzeugen, könnte CAR-M aufgrund ihrer TME-Modulation und Phagozytosekapazität die vielversprechendste Option sein. Zukünftige Forschung sollte auf die Optimierung von CAR-Designs, Kombinationstherapien und skalierbaren Herstellungsprozessen abzielen.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002818