Arzneimittelresistenzmutationen bei Menschen mit HIV und Therapieversagen in der Provinz Henan, China
Die Entstehung von Resistenzmutationen (DRMs) bei HIV-1 stellt die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie (ART) infrage. In der Provinz Henan, China, wo historisch illegale Blutspenden zur frühen HIV-Verbreitung beitrugen, ist die Analyse von DRMs bei Therapieversagen entscheidend für optimiertes klinisches Management und Public-Health-Strategien. Diese Studie untersuchte die genetischen Profile von HIV-1-Isolaten bei 921 Patienten mit virologischem Versagen (Viruslast >200 Kopien/mL) in Zhengzhou (Henan) zwischen Juni 2018 und April 2022, um Resistenzmuster, demografische Korrelationen und Subtyp-spezifische Variationen aufzuzeigen.
Studiendesign und Methodik
Plasmaproben von Patienten mit ART-Versagen (bestätigte Viruslast >200 Kopien/mL) wurden analysiert. Die virale RNA des pol-Gens (Protease und Reverse Transkriptase) und des INT-Gens (Integrase) wurde amplifiziert und sequenziert. DRMs wurden mittels der Stanford HIV-1 Drug Resistance Database identifiziert, die Mutationen nach Resistenzniveau (hoch, mittel, gering) klassifiziert. Die Subtypisierung erfolgte mit dem REGA HIV-1 Subtyping Tool und phylogenetischer Analyse (MEGA X, Maximum-Likelihood-Methode).
Demografische und klinische Daten (Alter, Geschlecht, Übertragungsweg, CD4+-Basalwerte, Viruslast) wurden statistisch mittels t-Test, Wilcoxon-Test, Chi-Quadrat-Test und logistischer Regression (SPSS v25.0) ausgewertet (Signifikanzniveau: p <0,05).
Demografische und klinische Merkmale
Die Kohorte (n=921) hatte ein medianes Alter von 43 Jahren (IQR: 30–53), 73,9 % (681/921) waren männlich. Übertragungswege: Plasmaspende (32,5 %, 299/921), heterosexueller Kontakt (30,2 %, 278/921) und MSM (22,6 %, 208/921). Der mediane CD4+-Basalwert (n=894) lag bei 81,5 Zellen/µL (IQR: 23,0–207,3), die mittlere Baseline-Viruslast (n=858) bei 18.698,5 Kopien/mL (Spanne: 202,0–39.771.796,0).
HIV-1-Subtypverteilung
Dominierend war Subtyp B (59,5 %, 548/921), gefolgt von CRF01_AE (23,7 %, 218/921), CRF07_BC (10,0 %, 92/921) und CRF55_01B (5,3 %, 49/921). Seltene Subtypen umfassten CRF08_BC (1,0 %), C (0,3 %) sowie je einen Fall von CRF68_01B und G. Die Verteilung spiegelt historische Übertragungsdynamiken in China wider.
Prävalenz und Muster der Arzneimittelresistenz
Bei 81,2 % (748/921) wurden ≥1 DRM nachgewiesen. Resistenzraten variierten je nach Wirkstoffklasse:
- Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI): 71,1 % (655/921). Häufigste Mutation: M184V/I (62,5 %, 576/921; Resistenz gegen Lamivudin [3TC]/Emtricitabin [FTC]).
- Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI): 78,3 % (721/921). K103N/R (31,9 %, 294/921; Resistenz gegen Efavirenz [EFV]/Nevirapin [NVP]).
- Protease-Inhibitoren (PI): 5,2 % (48/921). I54V (3,8 %, 35/921) dominiert, meist mit geringer Resistenz.
- Integrase-Inhibitoren (INSTI): 3,1 % (23/751 sequenziert). E157Q (3,3 %, 25/751) trat häufig auf, Hochlevelresistenz gegen Dolutegravir (DTG) oder Bictegravir (BIC) war selten.
Resistenzen gegen Erstlinienregime waren weit verbreitet: 63,4 % (3TC), 78,0 % (NVP), 66,1 % (EFV). Trotz M184V/I blieben Kombinationen wie DTG + 3TC wirksam. Geringe PI/INSTI-Resistenz unterstreicht deren Nutzen in Salvage-Therapien.
Faktoren im Zusammenhang mit Resistenz
Geschlecht und Alter: Männer wiesen höhere DRM-Raten auf (83,2 % vs. 72,5 %, p <0,05). Patienten im Alter von 20–59 Jahren zeigten konsistente Resistenzraten (81–85 %), ≥60-Jährige bzw. <20-Jährige niedrigere Raten (68–74 %).
ART-Dauer: Kürzere Therapiedauer korrelierte mit höherer Resistenz (92,5 % bei <1 Jahr vs. 79,2 % bei ≥5 Jahren; p >0,05).
Regimentyp: NNRTI-basierte Regime hatten die höchsten Resistenzraten (87,7 %, 582/664), gefolgt von PI- (63,8 %, 125/196) und INSTI-basierten (71,0 %, 22/31) Regimen.
Subtypeinfluss: CRF55_01B (91,8 %, 45/49) und CRF01_AE (89,4 %, 195/218) zeigten die höchsten Raten, CRF07_BC (71,7 %, 66/92) und Subtyp B (79,2 %, 434/548) die niedrigsten (p <0,05).
Virologisches Versagen ohne nachweisbare DRMs
Bei 18,8 % (173/921) lag virologisches Versagen ohne DRMs vor, wahrscheinlich aufgrund unzureichender Adhärenz. Intermittierende Therapieadhärenz könnte virale Rebound ohne Resistenzselektion erklären. Verbessertes Adhärenzmonitoring und therapeutisches Drug-Monitoring sind hier entscheidend.
Public-Health- und klinische Implikationen
Die hohe DRM-Prävalenz (81,2 %) in Henan übersteigt nationale Schätzungen (52–57 %), was auf die spezifische HIV-Epidemiologie (frühe Plasmaspende-Infektionen, lange ART-Exposition) zurückzuführen ist. Die NNRTI/NRTI-Dominanz unterstreicht die Notwendigkeit von Regimen mit hoher genetischer Barriere (z. B. DTG-basierte Therapien), die in China vor 2022 kaum verfügbar waren.
Maßnahmen zur Adhärenzverbesserung (Patientenschulung, vereinfachte Regime, Zugang zu neuen Wirkstoffen) sind essenziell. Routinemäßige Resistenztestung sollte Therapieanpassungen leiten, insbesondere bei Erstlinienversagen.
Limitationen und zukünftige Forschung
Die Querschnittsdesign und historischen Daten könnten Resistenzen unterschätzen. Amplifikationsprobleme (14,5 % pol; 30,3 % INT) bei niedriger Viruslast limitieren die Genotypisierung. Zukünftige Studien sollten Wirkstoffspiegel mit DRMs korrelieren und Subtyp-spezifische Resistenzmechanismen erforschen.
Fazit
Die Studie zeigt eine hohe HIV-1-Resistenzlast in Henan, insbesondere gegen NRTI/NNRTI, bedingt durch Subtypdiversität, Regimehistorie und Adhärenzprobleme. Die Ergebnisse fordern breiteren Zugang zu INSTIs/PIs, verbesserte Adhärenzunterstützung und dezentrale Resistenztestung, um Therapieversagen zu reduzieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002881