Ganz-Exom-Sequenzierung identifiziert neuartige homozygote DNAH5-Varianten in zwei konsanguinen Familien mit primärer ziliärer Dyskinesie
Die primäre ziliäre Dyskinesie (PCD) ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine Dysfunktion motiler Zilien gekennzeichnet ist. Klinische Symptome umfassen chronische Atemwegsinfektionen, Sinusitis, Bronchiektasien und Situs inversus, eine spiegelbildliche Anlage der inneren Organe. DNAH5, das für eine schwere Kette der äußeren Dyneinarme (ODA) der Zilien kodiert, ist das am häufigsten mutierte Gen bei PCD. Mutationen in DNAH5 führen zu ODA-Defekten, was die ziliäre Beweglichkeit beeinträchtigt und die klinische Manifestation der PCD bedingt.
In dieser Studie wurden zwei Patienten aus konsanguinen Familien mit Kartagener-Syndrom, einem PCD-Subtyp mit der Trias Sinusitis, Bronchiektasien und Situs inversus, identifiziert. Durch Ganz-Exom-Sequenzierung wurden neuartige homozygote Varianten im DNAH5-Gen nachgewiesen. Die Arbeit liefert detaillierte klinische, genetische und funktionelle Analysen dieser Varianten und trägt zum Verständnis der genetischen Grundlagen der PCD bei.
Patient I war ein 30-jähriger Mann mit rezidivierenden Atemwegsinfektionen seit der Kindheit. Lungenfunktionstests zeigten eine obstruktive Ventilationsstörung (FEV1/FVC: 65,96 % nach Bronchodilatation). Die nasale Stickstoffmonoxid-Konzentration (nNO) war mit 10,8 nL/min deutlich erniedrigt (Norm >77 nL/min). Computertomografien (CT) wiesen Sinusitis, Bronchiektasien und Situs inversus nach. Die Verdachtsdiagnose PCD wurde durch eine homozygote Variante in DNAH5 (c.7979A>G, p.Asn2660Ser) in Exon 48 bestätigt. Spleißvorhersage-Software (Varseak) deutete auf eine pathogene Spleißstörung hin, die mittels RNA-Analyse der Atemwegsschleimhaut validiert wurde (r.7977_8012del; p.Asn2660_Val2671del). Hochgeschwindigkeits-Videoanalyse (HSVA) zeigte immobilie Zilien, und die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) bestätigte ODA-Defekte. Trotz des Gendefekts war die Spermiogenese nicht beeinträchtigt (normale Spermienmorphologie und -motilität).
Patient II, ein 48-jähriger Mann mit 40-jähriger Hustenanamnese, hatte eine kombinierte obstruktive (FEV1/FVC: 69,96 %) und restriktive (FEV1 pred%: 42,9 %) Ventilationsstörung. Der nNO-Wert lag bei 2,4 nL/min. CT-Befunde entsprachen denen von Patient I. Hier wurde eine homozygote DNAH5-Variante in Exon 37 (c.6086G>A, p.Gly2029Asp) identifiziert. Funktionsanalysen unterblieben aufgrund der Ablehnung weiterer Untersuchungen durch den Patienten.
Über 50 Gene sind mit PCD assoziiert, meist autosomal-rezessiv vererbt. DNAH5-Mutationen stören die ODA-Integration, was die ziliäre Motilität beeinträchtigt. Die Diagnostik umfasst klinische, genetische (Ganz-Exom-Sequenzierung) und funktionelle Methoden (nNO, HSVA, TEM). Bei Patient I bestätigten nNO, HSVA, TEM und Genetik die Diagnose; bei Patient II fehlten ergänzende Funktionsdaten.
Infertilität infolge Spermienflagellendysfunktion ist bei PCD häufig, wird aber bei DNAH5-Mutationen selten beobachtet. Beide Patienten zeugten Nachkommen ohne assistierte Reproduktion, was auf intakte Fertilität hindeutet. Die Standard-Spermiogrammanalyse unterliegt jedoch variablen Einflüssen, weshalb wiederholte Tests erforderlich sind.
Die Ganz-Exom-Sequenzierung hat sich als Schlüsseltechnologie zur Aufklärung seltener Erkrankungen wie PCD etabliert. Die Identifizierung neuartiger DNAH5-Varianten erweitert das Mutationsspektrum und unterstreicht die Notwendigkeit umfassender genetischer und funktioneller Analysen. Spezialisierte Verfahren wie TEM bleiben unverzichtbar, sind aber nicht flächendeckend verfügbar, was die Diagnosestellung erschwert.
Zusammenfassend unterstreicht diese Studie die Bedeutung multidisziplinärer Diagnostik bei PCD. Die Kombination aus klinischer Evaluation, Genetik und Funktionsanalysen ist entscheidend, um pathogene Mechanismen aufzuklären und die Patientenversorgung zu optimieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002736