Minimale Verbesserung der Risikovorhersage für KHK in China

Minimale Verbesserung der Risikovorhersage für koronare Herzkrankheiten in der chinesischen Bevölkerung durch polygene Risikoscores: Evidenz aus der China Kadoorie Biobank

Die koronare Herzkrankheit (KHK) bleibt weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität, mit zunehmender Prävalenz in China. Traditionelle Risikovorhersagemodelle wie das China-PAR-Modell stützen sich auf nicht laborbasierte Faktoren wie Alter, Geschlecht, Blutdruck, Rauchen und Diabetes. Diese Modelle weisen jedoch Limitationen in der Präzision auf, was das Interesse an der Integration genetischer Informationen wie polygener Risikoscores (PRS) verstärkt. Obwohl PRS in europäischen Populationen vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben, ist ihr Nutzen in nicht-europäischen Gruppen, insbesondere in der chinesischen Bevölkerung, noch unzureichend erforscht. Diese Studie bewertet das Potenzial von PRS zur Verbesserung der KHK-Risikovorhersage in der chinesischen Bevölkerung anhand von Daten der China Kadoorie Biobank (CKB), einer großen prospektiven Kohorte.

Studiendesign und Population

Die CKB rekrutierte zwischen 2004 und 2008 insgesamt 512.725 Teilnehmer im Alter von 30–79 Jahren aus 10 Regionen Chinas. Eine Teilgruppe von 100.640 Teilnehmern mit genomweiten Genotypdaten wurde analysiert. Nach Ausschluss von Personen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen (CVD) bildeten 72.150 Teilnehmer die Testgruppe für prospektive Analysen. Eine Trainingsgruppe von 28.490 Teilnehmern, inklusive Fall-Kohorten-Proben und Basis-KHK-Fällen, wurde zur Entwicklung und Validierung der PRS genutzt. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 11,2 Jahre, wobei Endpunkte über nationale Register und Versicherungsdatenbanken identifiziert wurden.

Endpunktdefinitionen

Zwei KHK-Endpunkte wurden analysiert:

1. „Harte“ KHK: Nicht-tödlicher Myokardinfarkt (ICD-10-Codes I21–I23) oder tödliche KHK (I20–I25).
2. „Weiche“ KHK: Alle tödlichen oder nicht-tödlichen KHK-Ereignisse (I20–I25).

Entwicklung und Validierung der polygenen Risikoscores

Bestehende PRS

Zehn publizierte PRS wurden evaluiert, darunter Modelle aus europäischen und ostasiatischen GWAS. Dazu gehörten:

• MetaPRS_CAD (PGS000337): Abgeleitet aus CARDIoGRAMplusC4D, UK Biobank (UKB) und Biobank Japan (BBJ).
• PRS-CHD (PGS000329) und GPS-CAD (PGS000013): Basierend auf europäischen Kohorten.

Neue PRS-Entwicklung

Neue PRS wurden mittels zweier Methoden entwickelt:

1. Clumping & Thresholding (C+T): Varianten wurden clumpt (LD-Schwellenwert r² = 0,2–0,8) und nach Signifikanzschwellen (P = 5×10⁻⁸ bis 1) gefiltert.
2. LDpred: Bayes’sche Methode unter Berücksichtigung von LD und eines Anteils kausaler Varianten.

Zusammenfassungsstatistiken aus der UKB-CARDIoGRAMplusC4D-Metaanalyse (UCM; 1,2 Millionen Europäer) und BBJ (194.427 Ostasiaten) wurden genutzt. Die PRS-Optimierung erfolgte in der Trainingsgruppe, wobei das leistungsstärkste Modell (höchste Odds Ratio pro Standardabweichung [OR/SD]) für die Testung ausgewählt wurde.

Statistische Analysen

In der Testgruppe wurden Cox-Proportional-Hazards-Modelle zur Bewertung der PRS-KHK-Assoziationen genutzt, adjustiert für Hauptkomponenten und Genotypisierungsarray. Die Diskriminierung wurde mittels Harrell’s C-Index gemessen, die Kalibrierung über beobachtete vs. vorhergesagte Risikoplots und die Reklassifizierung mittels Net Reclassification Improvement (NRI) und Integrated Discrimination Improvement (IDI). Traditionelle Risikomodelle (geschlechtsspezifisch, regionsstratifiziert) umfassten Alter, Blutdruck, Rauchen, Diabetes und Taillenumfang.

Hauptergebnisse

PRS-Leistung in Trainingsgruppen

• „Harte“ KHK: MetaPRS_CAD (PGS000337) zeigte die stärkste Assoziation (OR/SD = 1,21; 95 %-KI: 1,15–1,27), gefolgt vom LDpred-abgeleiteten PRS (OR/SD = 1,19).
• „Weiche“ KHK: Der LDpred-abgeleitete PRS (LD-UCM-004) schnitt am besten ab (OR/SD = 1,12).

Prospektive Validierung in der Testgruppe

• „Harte“ KHK: 1.214 Ereignisse traten auf. MetaPRS_CAD wies eine Hazard Ratio pro SD (HR/SD) von 1,26 (1,19–1,33) auf.
• „Weiche“ KHK: 7.201 Ereignisse traten auf. MetaPRS_CAD zeigte eine HR/SD von 1,11 (1,09–1,14).

Verbesserung der Risikovorhersage

Die Ergänzung traditioneller Modelle durch MetaPRS_CAD führte zu minimalen Verbesserungen:

• „Harte“ KHK:
  • Der C-Index stieg um 0,001 (Frauen) bzw. 0,003 (Männer).
  • Reklassifizierung: Bei einem 10 %-Risikoschwellenwert betrug der kategorische NRI 3,2 % (0,4–6,0 %) bei Frauen und 2,0 % (0,7–3,2 %) bei Männern.
• „Weiche“ KHK:
  • Der C-Index stieg um 0,001 in beiden Geschlechtern.
  • NRI-Werte waren vernachlässigbar (≤1 %) ohne signifikante Reklassifizierung.

Subgruppenanalysen

Die PRS-Assoziationen waren konsistent über Altersgruppen, Geschlechter, Raucher und metabolische Subgruppen. Jedoch waren PRS-Effekte bei Personen mit familiärer CVD-Vorgeschichte stärker ausgeprägt („Weiche“ KHK HR/SD = 1,23 vs. 1,09 ohne; P = 0,017).

Diskussion

Begrenzter Nutzen in der chinesischen Bevölkerung

Trotz robuster Assoziationen zwischen PRS und KHK-Risiko war die inkrementelle Verbesserung gegenüber traditionellen Modellen marginal. Dies kontrastiert mit europäischen Studien, in denen PRS den C-Index um bis zu 0,03 erhöhten. Mögliche Erklärungen umfassen:

1. Schwächere genetische Effekte: Die HR/SD für MetaPRS_CAD (1,26) lag unter den in europäischen Populationen berichteten Werten (bis 1,62).
2. Heterogenität der Endpunkte: „Weiche“ KHK-Ereignisse (85 % der Fälle), einschließlich Angina pectoris, könnten schwächere genetische Grundlagen aufweisen.
3. Modellleistung: Traditionelle Modelle ohne Lipidparameter (aus Praktikabilitätsgründen in der Grundversorgung) erfassen bereits wesentliche Risikofaktoren, sodass wenig Raum für genetische Verbesserungen bleibt.

Klinische und öffentliche Gesundheitsimplikationen

Die minimalen Verbesserungen stellen die Kosten-Nutzen-Effizienz von PRS-Screenings in China infrage. Dennoch könnten PRS für Hochrisikosubgruppen (z. B. familiäre CVD-Vorgeschichte) relevant sein. Zukünftige Modelle mit Lipidprofilen, neuen Biomarkern und populationsspezifischen PRS könnten größere Fortschritte ermöglichen.

Stärken und Limitationen

Stärken umfassen die große Stichprobe, lange Nachbeobachtung und rigorose Genotypisierung. Limitationen sind:

• Fehlende Lipidparameter in traditionellen Modellen.
• Uneinheitliche KHK-Subtypen (z. B. Angina), die genetische Signale verwässern.
• Begrenzte Übertragbarkeit europäischer PRS.

Schlussfolgerung

Diese Studie zeigt, dass aktuelle PRS zwar mit dem KHK-Risiko assoziiert sind, aber nur minimale Verbesserungen in der Risikovorhersage für die chinesische Bevölkerung bieten. Die Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit populationsspezifischer GWAS und optimierter Risikomodelle vor einem klinischen Einsatz von PRS.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002694