Klinische und genetische Profile von 985 chinesischen Familien mit Skelettdysplasie
Skelettdysplasien umfassen eine Gruppe klinisch und genetisch heterogener Erkrankungen, die vorwiegend das muskuloskelettale System betreffen, einschließlich Knochen, Knorpel, Sehnen, Bänder und Muskeln. Diese Störungen äußern sich häufig durch Kleinwuchs, Bewegungseinschränkungen oder Fragilitätsfrakturen, teilweise begleitet von extra-skelettalen Phänotypen. Aufgrund der heterogenen und unspezifischen klinischen Manifestationen ist die Identifizierung pathogener Gene entscheidend für eine präzise molekulare Diagnostik. Dies ermöglicht nicht nur eine Erklärung der Patientensymptome und verkürzt lange diagnostische Odysseen, sondern liefert auch Einblicke in den natürlichen Krankheitsverlauf, spezifische Therapien, genetische Beratung für Familienmitglieder sowie pränatale Diagnosen für Risikoföten. Obwohl genetische Dienstleistungen in den letzten Jahrzehnten in Entwicklungsländern eingeführt wurden und Fortschritte in der Erforschung genetischer Störungen das Gesundheitssystem in China prägen, behindert das unzureichende Verständnis der klinischen und genetischen Architektur von Skelettdysplasien bei chinesischen Patienten die effektive Integration genetischer Tests in das Gesundheitssystem. Zudem stellt die fehlende Kostenerstattung für Gentests in China eine finanzielle Belastung für Patienten dar, was die Notwendigkeit unterstreicht, klinische Expertise in medizinischer Genetik und molekulare Diagnosestrategien zu etablieren.
Das Shanghai Clinical Research Center of Bone Disease (SCRCB) ist eines der wenigen Zentren in China, das sich auf die Behandlung von Osteoporose und seltenen Skeletterkrankungen spezialisiert hat und kostenlose genetische Analysen zu Forschungszwecken anbietet, was zahlreiche Verdachtsfälle zur definitiven Diagnostik anzieht. Diese Studie zielt darauf ab, die klinischen und genetischen Profile von Familien mit Skelettdysplasien über einen Zeitraum von 12 Jahren zu analysieren, um essentielle Informationen für die Implementierung genetischer Tests im chinesischen Gesundheitssystem zu liefern.
Eingeschlossen wurden Probanden mit mindestens einem der folgenden Merkmale ohne erkennbare sekundäre Ursachen: Knochendeformitäten, persistierende Knochenschmerzen, früh einsetzende Arthralgien oder Bewegungseinschränkungen der unteren Extremitäten als Hinweis auf vorzeitige Osteoarthrose, rezidivierende Fragilitätsfrakturen bei prämenopausalen Frauen und Männern unter 50 Jahren, Klein- oder Hochwuchs, abnorme Serumkonzentrationen von Calcium, Phosphor oder alkalischer Phosphatase, abnorme Knochenmineraldichte sowie radiologisch nachgewiesene Knochenmorphologieanomalien. Die Studie erfolgte gemäß der Deklaration von Helsinki und wurde von der Ethikkommission des Shanghai Sixth People’s Hospital genehmigt. Von allen Teilnehmern oder ihren gesetzlichen Vertretern wurde eine informierte Einwilligung eingeholt.
Genomische DNA wurde aus peripheren Blutleukozyten und – falls verfügbar – aus Gewebeproben wie Knochen, Knorpel oder Haut isoliert. Je nach klinischem Verdacht und mutmaßlichen krankheitsverursachenden Genen kamen verschiedene Sequenzierungsmethoden zum Einsatz, darunter Sanger-Sequenzierung, multiplex ligationsabhängige Sondenamplifikation (MLPA) und Next-Generation-Sequencing (NGS). Potenzielle Varianten wurden gemäß den ACMG/AMP-Richtlinien (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) bewertet. Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS Version 13.0; kategoriale Varianten wurden mittels Chi-Quadrat-Test oder Fisher’s Exakt-Test verglichen. Ein beidseitiger p-Wert <0,05 galt als statistisch signifikant.
Die Studie umfasste 985 Probanden mit Skelettdysplasien und 1.446 Familienangehörige. Bei 21,5 % der Probanden lag eine positive Familienanamnese vor. Die initialen klinischen Diagnosen verteilten sich auf 22 Krankheitsbilder (detaillierte Demographie in Suppl. Tabelle 1). Eine definitive molekulare Diagnose wurde bei 59,1 % der Probanden (582/985) und 185 betroffenen Familienmitgliedern erreicht. Die diagnostische Ausbeute variierte zwischen den klinischen Diagnosen, wobei Skelettdysplasien mit somatischem Mosaik seltener identifiziert wurden. Pathogene Varianten wurden bei 88,7 % der Probanden mittels Sanger-Sequenzierung, bei 1,9 % mittels MLPA, bei 1,0 % durch gezielte NGS und bei 8,4 % durch Exomsequenzierung detektiert.
Unter den Probanden mit molekularer Diagnose wiesen 30,1 % eine positive Familienanamnese auf. Das mediane Alter bei der Erstvorstellung betrug 18,0 Jahre; 47,8 % waren über 18 Jahre, 21,5 % über 30 Jahre alt. Bei 53,1 % der Familien lag ein autosomal-dominanter Erbgang vor. Insgesamt wurden 526 verschiedene pathogene Varianten identifiziert, darunter 76 rezidivierende und 25 Varianten, die in mehr als drei unabhängigen Familien auftraten. Missense-Varianten dominierten (47,5 %), gefolgt von Copy-Number-Varianten (3,4 %), u.a. in den Genen PHEX, SERPINF1, SHOX und SLCO2A1.
Es wurden 70 krankheitsrelevante Gene identifiziert, wobei COL1A1, PHEX, SLCO2A1, COL1A2 und CLCN7 mit 66,0 % der Diagnosen am häufigsten vertreten waren. Insgesamt wurden 75 monogene Skelettstörungen diagnostiziert, von denen 59 in der 2019-Revision der genetischen Skelettdysplasien klassifiziert sind. Diese verteilten sich auf 25 Gruppen, wobei Gruppe 25 (Osteogenesis imperfecta und verminderte Knochendichte), Gruppe 26 (Mineralisationsstörungen) und Gruppe 24 (sklerosierende Knochenerkrankungen) am häufigsten waren.
Bei Probanden ohne molekulare Diagnose (n=403) dominierten klinische Verdachtsdiagnosen wie Osteogenesis imperfecta, Osteochondrodysplasien, Morbus Paget und hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie. Die diagnostische Ausbeute war bei positiver Familienanamnese signifikant höher als bei sporadischen Fällen.
Diese systematische Analyse der bisher größten chinesischen Kohorte mit Skelettdysplasien unterstreicht die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnostik, insbesondere bei positiver Familienanamnese, um genetische Beratung und pränatale Diagnostik zu fördern. Das vergleichsweise hohe Erstdiagnosealter verdeutlicht die Notwendigkeit, auch adulte Patienten stärker zu berücksichtigen, da klinische oder radiologische Merkmale nach Epiphysenschluss weniger ausgeprägt sein können. Die Dominanz bestimmter Gene wie COL1A1 legt nahe, dass fokussierte diagnostische Strategien, insbesondere bei begrenzten Ressourcen, sinnvoll sind. Zukünftige Studien sollten ungeklärte Fälle sowie strukturelle, mitochondriale und nicht-kodierende Varianten untersuchen. Eine multizentrische Zusammenarbeit könnte zudem die Repräsentativität der Daten verbessern und die Grundlage für gezielte Public-Health-Strategien schaffen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002654