Rolle des Steroidrezeptor-assoziierten und regulierten Proteins (SRARP) bei der Tumorprogression und Progesteronrezeptor-Signalgebung beim Endometriumkarzinom
Das Endometriumkarzinom (EC) ist eine komplexe und hochgradig heterogene Erkrankung mit unterschiedlichen histologischen Typen, pathologischen Graden und molekularen Subtypen. Die Signalgebung des Progesteronrezeptors (PR) spielt eine entscheidende Rolle für das Ansprechen auf eine Progestin-Therapie beim EC. Das Steroidrezeptor-assoziierte und regulierte Protein (SRARP) hemmt nachweislich die Tumorprogression und moduliert die Steroidrezeptor-Signalgebung beim Mammakarzinom. Seine Rolle beim EC bleibt jedoch unklar. Diese Studie untersucht die Funktion von SRARP in der Tumorprogression und PR-Signalgebung beim EC.
Die klinische Relevanz von SRARP und seine Korrelation mit der PR-Expression wurden anhand von RNA-Sequenzierungsdaten aus TCGA, CPTAC und GEO sowie an EC-Proben der Peking University People’s Hospital analysiert. Die SRARP-Funktion wurde durch lentivirusvermittelte Überexpression in Ishikawa- und HEC-50B-Zellen untersucht. Zellproliferation, Migration und Invasion wurden mittels Cell Counting Kit-8, Zellzyklusanalyse, Wundheilungs- und Transwell-Assays evaluiert. Die Genexpression wurde durch Western Blotting und qRT-PCR bestimmt. Die Interaktion zwischen SRARP und PR wurde durch Co-Immunpräzipitation, PRE-Luciferase-Reporter-Assays und Detektion PR-regulierter Gene analysiert.
Eine höhere SRARP-Expression korrelierte signifikant mit besserem Gesamtüberleben (OS), rezidivfreiem Überleben (DFS) und weniger aggressiven EC-Subtypen. SRARP-Überexpression hemmte das Wachstum, die Migration und Invasion von EC-Zellen, erhöhte die E-Cadherin-Expression und reduzierte N-Cadherin sowie WNT7A. SRARP zeigte eine positive Korrelation mit der PR-Expression in EC-Geweben. In SRARP-überexprimierenden Zellen wurde der PR-Isoform B (PRB) hochreguliert, und SRARP interagierte physisch mit PRB. Unter Medroxyprogesteronacetat (MPA) stiegen die PRE-Luciferase-Aktivität und die Expression PR-abhängiger Zielgene signifikant an.
SRARP wirkt tumorhemmend, indem es die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) über die Wnt-Signalwege unterdrückt und die PR-Expression sowie deren transkriptionelle Aktivität verstärkt. Diese Erkenntnisse unterstreichen das Potenzial von SRARP als therapeutisches Target bei hormonrefraktärem EC.
Einleitung
Das EC ist ein hormonresponsives Malignom mit diversen molekularen Profilen. Progesteron antagonistisiert über PR die östrogengetriebene Endometriumproliferation. PR-Signalwege sind zentraler Angriffspunkt der Progestin-Therapie, insbesondere bei frühen, PR-positiven EC. Therapieresistenzen limitieren jedoch die Effektivität, weshalb die Regulation der PR-Funktion entscheidend ist.
SRARP, zunächst im Mammakarzinom als Steroidrezeptor-modulierendes Protein charakterisiert, interagiert mit ER und AR, um die PR-Expression zu beeinflussen. Trotz seiner onkologischen Bedeutung im Mammakarzinom fehlen Daten zur SRARP-Funktion beim EC. Diese Studie analysiert erstmals die Rolle von SRARP in der EC-Pathogenese und PR-Signalgebung.
Methoden
SRARP-Expression und klinische Parameter wurden an TCGA-, CPTAC- und GEO-Datensätzen sowie an EC-Proben der Peking University People’s Hospital untersucht. Funktionelle Analysen erfolgten durch SRARP-Überexpression in Ishikawa- und HEC-50B-Zellen. Zelluläre Phänotypen wurden mittels Proliferations-, Migrations- und Invasions-Assays charakterisiert. Protein-Interaktionen wurden durch Co-Immunpräzipitation, PR-Transkriptionsaktivität durch PRE-Luciferase-Assays validiert.
Ergebnisse
SRARP war in aggressiven EC-Subtypen (CNH, seröser Histologie, höherem Stadium, Lymphknotenmetastasen) reduziert. Höhere SRARP-Level korrelierten mit verbessertem OS/DFS. SRARP-Überexpression induzierte G1-Phase-Arrest, supprimierte Migration/Invasion durch EMT-Hemmung (E-Cadherin↑, N-Cadherin↓) und WNT7A-Downregulation. SRARP-exprimierende Zellen zeigten PRB-Upregulation, physikalische SRARP-PRB-Bindung und verstärkte PR-Targetgenexpression unter MPA.
Diskussion
SRARP agiert als Tumorsuppressor im EC durch duale Mechanismen: Hemmung der EMT/WNT-Signalwege und Modulation der PR-Aktivität. Die Interaktion mit PRB unterstreicht seine Rolle in der PR-Sensitivität, was neue Strategien zur Überwindung der Progestin-Resistenz eröffnet. Die Korrelation von SRARP mit günstiger Prognose und PR-Expression legt seinen Einsatz als Biomarker oder Therapietarget nahe.
Zusammenfassung
SRARP unterdrückt Tumorprogression im EC durch EMT/WNT-Inhibition und verstärkt PR-Signalwege via PRB-Interaktion. Diese Ergebnisse identifizieren SRARP als vielversprechenden Ansatzpunkt zur Optimierung der Progestin-Therapie bei fortgeschrittenem EC.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002537