Auswirkungen der Strahlentherapie auf das Tumor-Mikromilieu: Ein aktueller Überblick
Krebs zählt nach wie vor zu den häufigsten Todesursachen weltweit und stellt eine erhebliche Bedrohung für die menschliche Gesundheit dar. Die Strahlentherapie (RT) ist eine zentrale Säule der Krebsbehandlung und induziert primär letale DNA-Schäden in Tumorzellen. Gleichzeitig beeinflusst die RT jedoch auch das Tumor-Mikromilieu (TME), das Immunzellen, Fibroblasten, Makrophagen, die extrazelluläre Matrix sowie lösliche Mediatoren umfasst. Die komplexe Interaktion zwischen Tumorzellen und dem TME kann zur Strahlenresistenz führen, bei der einige Krebszellen die Behandlung überleben und sogar proliferieren. Diese Übersichtsarbeit beleuchtet die Wechselwirkungen zwischen RT und TME, fokussiert auf Immunregulation und Hypoxie, und diskutiert potenzielle Biomarker sowie Therapiestrategien zur Steigerung der RT-Effizienz, insbesondere beim Lungenkarzinom.
Einleitung
In der Krebstherapie konnten durch neoadjuvante Chemotherapie, RT, zielgerichtete Therapien und Immuntherapien bedeutende Fortschritte erzielt werden. Seit 1991 tragen diese Methoden zu einem kontinuierlichen Rückgang der Krebssterblichkeit bei. Die RT aktiviert zytoplasmatische Signalwege wie den PI3K/AKT-, RAS/MAPK/NF-kB-, STAT- und Phospholipase-C-Pfad, welche die Zellproliferation und das Überleben nach Bestrahlung fördern sowie die Reparatur von Doppelstrangbrüchen (DSBs) modulieren. Neben direkter Zytotoxizität induziert die RT die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren und erhöht die Infiltration von Immunzellen, wodurch Tumoren von einem immunologisch „kalten“ in einen „heißen“ Zustand übergehen.
Strahlentherapie stimuliert die Tumorprogression über Immunzellen
Das TME ist ein dynamisches Wechselspiel zwischen Tumorzellen und ihrer Umgebung, das Initiierung, Progression, Metastasierung und Therapieantwort beeinflusst. Ionisierende Strahlung (IR) wirkt hauptsächlich über Immunzellen auf das TME. Ein Schlüsselmechanismus ist die Hochregulation von MHC-Molekülen auf Tumorzellen, welche die Antigenpräsentation und Immunerkennung verstärken. Die RT erhöht die Expression von MHC-I-Peptiden, vermittelt durch strahleninduziertes Typ-1-Interferon (IFN), und steigert so die Lyse durch CD8+ T-Zellen. Gleichzeitig wird die Expression immunsuppressiver MHC-Moleküle wie HLA-G und HLA-E reduziert, was die Tumorflucht begünstigt.
Die RT induziert zelluläre Seneszenz, charakterisiert durch Marker wie P16, P21 und seneszenzassoziiierte sekretorische Phänotypen (SASPs). Seneszente Zellen sezernieren SASPs, die den NF-kB-Pfad aktivieren und Zytokine wie CCL5, CXCL1, TGF-β und IL-6 freisetzen. Diese locken Makrophagen, NK-Zellen und T-Zellen an, die zur Tumorregression beitragen. Allerdings können SASPs auch immunsuppressive Umgebungen fördern und die Stammzell-ähnlichen Eigenschaften von Tumorzellen verstärken, was Rezidive begünstigt.
Immunogener Zelltod (ICD) ist ein weiterer RT-Mechanismus: Durch Freisetzung von DAMPs wie HMGB1, Calreticulin und ATP werden dendritische Zellen (DCs) aktiviert, die eine T-Zell-vermittelte Antitumorantwort auslösen. RT-induziertes ATP rekrutiert zudem DCs und fördert deren Reifung.
Strahlentherapie aktiviert T-Zellen zur Tumorbekämpfung
Eine hohe Infiltration mit T-Zellen, insbesondere Effektor-T-Zellen, korreliert mit einer besseren Prognose. Die RT erhöht die Diversität der T-Zell-Rezeptor-Bibliotheken und induziert Chemokine wie CXCL9–11 und CXCL16, die die T-Zell-Infiltration steigern. Durch Bestrahlung freigesetzte Tumor-DNA aktiviert in antigenpräsentierenden Zellen (APCs) den cGAS/STING-Pfad, was zur IFN-I-Sekretion und CD8+ T-Zell-Rekrutierung führt.
Dem entgegen wirken immunsuppressive Faktoren wie regulatorische T-Zellen (Tregs), M2-Makrophagen und myeloische Suppressorzellen (MDSCs). Tregs sezernieren TGF-β und IL-10, hemmen Effektor-T-Zellen und fördern die MDSC-Funktion. Die RT steigert die Treg-Infiltration und begünstigt die Differenzierung von Monozyten zu M2-Makrophagen. MDSCs beeinträchtigen T-Zellen über Arginase-1 und IDO, was zu T-Zell-Apoptose führt.
Strahlentherapie-induzierte Immunantwort durch dendritische Zellen
DCs sind zentral für die RT-Effektivität. Die RT aktiviert den NF-kB-Pfad in DCs, verbessert die Kreuzpräsentation und T-Zell-Aktivierung. Einige APCs wirken jedoch immunosuppressiv, beispielsweise durch IL-23-Sekretion. Die Interaktion zwischen DCs und bestrahlten Tumorzellen bleibt komplex und bedarf weiterer Forschung.
Wechselwirkungen zwischen Tumor-Mikromilieu und Strahlenresistenz
Strahlenresistenz entsteht durch DNA-Reparatur, Entzündung und Angiogenese im TME. Krebsstammzellen (CSCs) und CAFs spielen hier eine Schlüsselrolle: Lungenkarzinom-assoziierte CAFs reduzieren die Antigenpräsentation durch DCs und unterdrücken zytotoxische T-Zellen. CSCs weisen verstärkte DNA-Reparaturmechanismen auf und können in einen dormant Zustand übergehen, der der Immunüberwachung entgeht.
CAFs fördern Tumorwachstum und Therapieresistenz durch Sekretion von IL-6 (Aktivierung des JAK1-STAT3-Pfads) und IL-22 (Aktivierung von PI3K-AKT-mTOR). Exosomale microRNAs wie miR-590-3p und miR-522 verstärken die Strahlenresistenz durch Modulation von PI3K/AKT und Reduktion lipidperoxidativer Stresssignale.
Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) spielen eine duale Rolle: M1-Makrophagen wirken antitumoral, während M2-Makrophagen Immunescape und Resistenz fördern. Exosomale non-coding RNAs aus M2-Makrophagen, wie hsa_circ_0001610, reduzieren die Strahlensensitivität durch Hochregulation von Cyclin B1.
Hypoxisches Milieu begünstigt Strahlenresistenz
Hypoxie ist ein Merkmal solider Tumoren und triebkraft der Strahlenresistenz. Unter Hypoxie wird der Glukosestoffwechsel zugunsten der Proliferation umprogrammiert. HIF-1α, der zentrale Hypoxie-Mediator, aktiviert Zielgene wie CAIX und GLUT1, die den pH-Wert regulieren und die Glykolyse steigern. HIF-1α-Überexpression korreliert mit Strahlenresistenz und Metastasierung. HIF-2α spielt insbesondere beim Nierenzellkarzinom eine Rolle; mTOR-Inhibitoren können hier die Strahlensensitivität erhöhen.
Neue Therapieansätze: Kombination aus zielgerichteter Therapie, Immuntherapie und RT
Die Kombination von RT mit Immuntherapien zeigt vielversprechende Ergebnisse. In Triple-negativem Brustkrebs moduliert RT immunogene Mutationen, die durch Impfstoffe targetiert werden. Checkpoint-Inhibitoren wie Durvalumab verbessern das Überleben beim NSCLC. HIF-Inhibitoren (z.B. MK-6482) blockieren die Hypoxie-Signalgebung und könnten die RT-Effizienz steigern.
Fazit und Ausblick
Das TME ist entscheidend für den RT-Erfolg. Die gezielte Hemmung von CAFs, HIF-Signalwegen und die Kombination mit Immuntherapien stellen vielversprechende Strategien dar. Die Translation in die Klinik erfordert jedoch weitere Forschung zur Optimierung von Biomarkern und Therapieregimen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002535