Zirkulierende mitochondriale DNA-Spiegel sind mit früher Diagnose und Prognose bei Patienten mit Sepsis assoziiert
Die Sepsis, eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch dysregulierte Wirtsreaktionen auf Infektionen gekennzeichnet ist, bleibt eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei kritisch kranken Patienten. Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) und Damage-assoziierte molekulare Muster (DAMPs) tragen maßgeblich zur überschießenden Entzündung und Gewebeschädigung bei Sepsis bei. Unter den DAMPs hat mitochondriale DNA (mtDNA) aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit zu bakterieller DNA und ihrer Fähigkeit, angeborene Immunwege zu aktivieren, besondere Aufmerksamkeit erlangt, was systemische Entzündungsprozesse verstärkt. Trotz zunehmender Evidenz für eine Rolle der mtDNA in der Sepsis-Pathophysiologie berichteten frühere Studien widersprüchliche Ergebnisse zu ihrer klinischen Nutzbarkeit. Diese Studie zielte darauf ab, die diagnostische und prognostische Relevanz zirkulierender mtDNA-Spiegel, die innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme auf die Intensivstation (ICU) gemessen wurden, bei Sepsis-Patienten zu klären.
In die Untersuchung wurden 99 Patienten eingeschlossen, die zwischen September 2020 und Oktober 2021 in der ICU des Peking Union Medical College Hospitals behandelt wurden. Die Teilnehmer wurden in eine Kontrollgruppe (n=32; nicht-infizierte postoperative Patienten) und eine Sepsis-Gruppe (n=67) unterteilt, die gemäß den Sepsis-3-Kriterien weiter in septischem Nicht-Schock (n=40) und septischen Schock (n=27) kategorisiert wurde. Zusätzlich wurde die Sepsis-Gruppe nach dem 28-Tage-Überleben in Überlebende (n=55) und Nicht-Überlebende (n=12) stratifiziert. Ausschlusskriterien umfassten Alter <18 Jahre, ICU-Aufenthalte <24 Stunden, kürzliche Herzereignisse oder -operationen sowie Lungenembolien. Blutproben wurden innerhalb von 24 Stunden nach ICU-Aufnahme gesammelt, und die mtDNA-Konzentration wurde mittels QIAamp DNA Blood Mini Kit und Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (PCR) unter Targeting des mitochondrialen ND1-Gens quantifiziert. Das β-Globin-Gen diente als interne Kontrolle, und mtDNA-Spiegel wurden mittels der 2^(-ΔΔCq)-Methode standardisiert.
Die Studie zeigte signifikant erhöhte mtDNA-Spiegel bei Sepsis-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe (213,85 [144,18–357,17] ng/mL vs. 44,53 [35,61–56,70] ng/mL; p<0,0001). Subgruppenanalysen ergaben, dass mtDNA-Konzentrationen bei Patienten mit septischem Schock höher waren als bei Patienten ohne Schock (297,58 [207,48–525,49] ng/mL vs. 191,06 [126,71–245,77] ng/mL; p=0,003). Nicht-Überlebende wiesen zudem deutlich höhere mtDNA-Spiegel auf als Überlebende (533,29 [370,84–773,30] ng/mL vs. 192,82 [137,24–245,17] ng/mL; p=0,003). Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von mtDNA als Biomarker für Schweregrad und Mortalitätsrisiko bei Sepsis.
ROC-Kurvenanalysen (Receiver Operating Characteristic) bestätigten die diagnostische und prognostische Aussagekraft von mtDNA. Zur Unterscheidung von septischem Schock und Sepsis ohne Schock erreichte mtDNA eine AUC (Area Under the Curve) von 0,714 (95%-KI: 0,586–0,842; p=0,0031) mit einem optimalen Cut-off von 222,4 ng/mL (70,37 % Sensitivität, 72,50 % Spezifität). Hervorzuheben ist die prognostische Leistung für die 28-Tage-Mortalität: Bei einem Cut-off von 318,3 ng/mL erreichte mtDNA eine AUC von 0,930 (95%-KI: 0,871–0,989; p<0,0001) mit 99,99 % Sensitivität und 85,45 % Spezifität. Kaplan-Meier-Überlebensanalysen zeigten signifikant reduzierte Überlebensraten bei Patienten mit mtDNA >318,3 ng/mL (Log-Rank-Test, χ²=32,0; p<0,0001).
Die mtDNA-Erhöhung bei Sepsis wird auf mitochondriale Schädigung und Zelltod im Rahmen systemischer Entzündung zurückgeführt. Freigesetzte mtDNA-Fragmente aktivieren als DAMPs Toll-like-Rezeptor 9 (TLR9) und das NLRP3-Inflammasom, was Zytokinstürme und Organversagen perpetuieren kann. Dieser Mechanismus deckt sich mit früheren Beobachtungen zu mtDNA und Multiorganversagen bei pädiatrischer Sepsis. Die Ergebnisse kontrastieren jedoch mit Arbeiten von Puskarich et al., die keine mtDNA-Erhöhung bei Notaufnahmepatienten fanden. Diese Diskrepanz könnte auf Unterschiede in Patientenpopulationen, Probensammelzeitpunkten oder diagnostischen Kriterien (Sepsis-3 vs. ältere Definitionen) zurückzuführen sein.
Limitationen umfassen das Single-Center-Design, die moderate Stichprobengröße und Heterogenität der Sepsis-Patienten (z. B. unterschiedliche Infektionsquellen). Zwar zeigte mtDNA hohe prognostische Genauigkeit, jedoch war die diagnostische Spezifität für septischen Schock moderat, was auf multifaktorielle mitochondriale Schädigung in kritischen Erkrankungen hinweist. Validierungen in größeren, multizentrischen Kohorten sind notwendig.
Zusammenfassend etabliert diese Studie zirkulierende mtDNA als vielversprechenden Biomarker zur Früherkennung des septischen Schocks und zur Vorhersage der 28-Tage-Mortalität. Die schnelle Quantifizierung innerhalb von 24 Stunden nach ICU-Aufnahme bietet praktische Vorteile für klinische Entscheidungen, insbesondere in ressourcenlimitieren Settings. Die Translation in die Routine erfordert jedoch weitere prospektive Studien zur Leistungsfähigkeit von mtDNA in diversen Populationen sowie die Integration in bestehende Biomarker-Panels. Zukünftige Forschung sollte auch Therapiestrategien zur Modulation mitochondrialer Dysfunktion untersuchen, um Organschäden zu reduzieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002485