Faktoren und Zytokin-Signaturen im Zusammenhang mit dem Therapieansprechen bei Patienten mit Overlap-Syndrom aus primär biliärer Cholangitis und Autoimmunhepatitis: Eine realweltliche Studie
Autoimmune Lebererkrankungen sind chronische immunvermittelte Erkrankungen, die erhebliche Herausforderungen in der klinischen Behandlung darstellen. Unter diesen ist das Overlap-Syndrom (OS) aus primär biliärer Cholangitis (PBC) und Autoimmunhepatitis (AIH) besonders komplex. Das PBC-AIH-OS ist durch das gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Auftreten von Merkmalen sowohl der PBC als auch der AIH gekennzeichnet, mit einer Prävalenz von 8% bis 20% bei erwachsenen Patienten mit entweder reiner PBC oder AIH. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die stationären Behandlungsergebnisse und das Überleben von Patienten mit PBC-AIH-OS signifikant schlechter sind als bei Patienten mit reiner PBC oder AIH. Trotzdem gibt es keinen Konsens über spezifische Risikofaktoren, die ein schlechtes Ansprechen auf die Therapie bei PBC-AIH-OS-Patienten vorhersagen. Diese Studie zielte darauf ab, klinische Merkmale und immunologische Marker zu identifizieren, die ein Nichtansprechen bei PBC-AIH-OS vorhersagen könnten, sowie systematisch Zytokinveränderungen im peripheren Blut und in der Leber dieser Patienten zu bewerten.
Die Studie wurde am West China Hospital der Sichuan University von Oktober 2013 bis Januar 2021 durchgeführt und umfasste 134 Patienten mit der Diagnose PBC-AIH-OS. Die Diagnose basierte auf den Paris-Kriterien und/oder dem Vorhandensein deutlicher AIH-Merkmale bei PBC-Patienten, einschließlich anhaltend hoher Serumtransaminase-Spiegel (mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts (ULN) für mindestens drei Monate), erhöhter Serum-Immunglobulin-G (IgG)-Spiegel (mehr als das 1,3-fache des ULN) und histologischer Merkmale von mittelschwerer bis schwerer Interface-Hepatitis. Patienten, die zwei oder mehr dieser Kriterien erfüllten, wurden konservativ mit PBC-AIH-OS diagnostiziert.
Die Behandlung umfasste Ursodesoxycholsäure (UDCA) in Kombination mit Methylprednisolon allein oder in Kombination mit Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva, entsprechend den etablierten Leitlinien. Das Ansprechen auf die Therapie wurde basierend auf dem vollständigen biochemischen Ansprechen (CBR) oder dem teilweisen biochemischen Ansprechen (PBR) innerhalb von sechs Monaten nach Beginn der Immunsuppressionstherapie bewertet. CBR wurde als normale Serumtransaminase- und IgG-Spiegel definiert, während PBR als Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel auf oder unter dem Doppelten des ULN definiert wurde. Patienten, die kein CBR oder PBR erreichten, wurden als Nichtansprecher eingestuft.
Die Studie verwendete Kaplan-Meier-Überlebenskurven, um die Prognose zwischen Ansprechpatienten und Nichtansprechern zu vergleichen. Zusätzlich wurden die Serumspiegel von elf Zytokinen bei einigen Patienten (27 Ansprecher und 35 Nichtansprecher) mittels Luminex-Assays gemessen. Lebergewebe von sechs zufällig ausgewählten Patienten in jeder Gruppe wurde mittels Echtzeit-quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) analysiert, um die mRNA-Spiegel dieser Zytokine zu bestimmen.
Die demografischen Basisdaten aller eingeschlossenen Patienten wurden zusammengefasst und zeigten, dass 48,5% der Patienten nicht auf die Behandlung ansprachen. CBR wurde bei 41 (30,6%) Patienten erreicht, während 28 (20,9%) Patienten ein PBR erreichten. Die medianen Nachbeobachtungszeiträume betrugen 30,0 Monate für Ansprecher und 24,0 Monate für Nichtansprecher. Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte, dass Ansprecher eine signifikant höhere leberbezogene ereignisfreie Überlebensrate hatten als Nichtansprecher.
Nichtansprecher waren anfälliger für Gelbsucht als Ansprecher. Die univariate Analyse ergab, dass Nichtansprecher höhere Spiegel von Gesamtbilirubin, alkalischer Phosphatase (ALP), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) und Cholesterin (CHOL) im Vergleich zu Ansprecherpatienten aufwiesen. Darüber hinaus war die Häufigkeit von Anti-Mitochondrien-Antikörper (AMA)-Positivität und Zirrhose bei Nichtansprechern höher. Duktopenie, eine typische Veränderung bei PBC, wurde häufiger bei Nichtansprechern als bei Ansprecherpatienten beobachtet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Fibrosestadium und Aktivitätsgrad zwischen den beiden Gruppen festgestellt.
In der finalen schrittweisen multivariaten logistischen Regressionsanalyse wurden hohe CHOL-Spiegel, Duktopenie und das Vorhandensein einer Zirrhose als Risikofaktoren für ein schlechtes Ansprechen identifiziert. Die Serumspiegel von Interleukin-33 (IL-33), Interferon-gamma (IFN-g) und IL-21 waren in der Nichtansprechergruppe im Vergleich zu Ansprecherpatienten erhöht. Ebenso waren die mRNA-Spiegel von IL-33 und IFN-g in den Lebergeweben von Nichtansprechern erhöht.
Die Studie verknüpfte Hypercholesterinämie mit einer schlechten Prognose bei Patienten mit Cholestase, was darauf hindeutet, dass cholesterinsenkende Medikamente wie Pravastatin für PBC-AIH-OS-Patienten mit schlechtem Ansprechen von Vorteil sein könnten. Das Vorhandensein von Duktopenie und Zirrhose bei der Erstdiagnose war mit einem schlechten Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie verbunden, was darauf hindeutet, dass histologisch vorherrschende PBC-Merkmale den Behandlungserfolg vorhersagen könnten.
Die Ergebnisse unterstreichen auch die potenzielle Rolle zytokinbasierter Therapien, da erhöhte Spiegel von IL-33 und IFN-g in Serum und Lebergewebe mit Nichtansprechen assoziiert waren. Diese Zytokine könnten als therapeutische Ziele für Patienten dienen, die eine zeitnahe Intervention und Zweitlinien-Immunsuppressiva benötigen.
Zusammenfassend sprachen fast die Hälfte der Patienten mit PBC-AIH-OS nicht auf die immunsuppressive Therapie an, mit einer schlechteren Prognose im Vergleich zu Ansprecherpatienten. Hohe CHOL-Spiegel bei der Erstdiagnose, Duktopenie und das Vorhandensein einer Zirrhose wurden als Prädiktoren für ein schlechtes Ansprechen identifiziert. Erhöhte Spiegel von IL-33 und IFN-g in Serum und Lebergewebe könnten helfen, Patienten zu identifizieren, die zusätzliche therapeutische Interventionen benötigen. Diese Studie bietet wertvolle Einblicke in das Management von PBC-AIH-OS und betont die Bedeutung der frühzeitigen Identifizierung und maßgeschneiderten Behandlungsstrategien für Patienten mit einem Risiko für schlechte Behandlungsergebnisse.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002261