Ergebnisparameter von Phase-III-Studien zu Antikrebsmedikamenten in China
Phase-III-Studien spielen eine entscheidende Rolle bei der Bereitstellung der notwendigen Evidenz für die Zulassung neuer Krebsbehandlungen. Die Auswahl der primären Endpunkte in diesen Studien ist von entscheidender Bedeutung, da sie die Studienergebnisse und die letztendliche Markteinführung des Medikaments direkt beeinflusst. Diese Studie zielt darauf ab, die Endpunktinformationen zu beschreiben und die Trends im Zeitverlauf in der Forschung und Entwicklung von Krebsmedikamenten, die in Phase-III-Studien in China getestet wurden, zu analysieren.
Der Datensatz für diese Studie stammt von der Registrierungs- und Informationsplattform für klinische Arzneimittelstudien der National Medical Products Administration (NMPA). Die Studie umfasste Studien, die zwischen dem 1. Januar 2013 und dem 31. Dezember 2019 registriert wurden. Studien, die vor 2013 initiiert wurden, aber noch keine abgeschlossene Neuzulassung hatten, wurden ebenfalls retrospektiv einbezogen. Nach einem gründlichen Such- und Screeningprozess wurden 1992 Studien zu Krebsmedikamenten identifiziert. Davon wurden 1489 ausgeschlossen, da es sich nicht um Phase-III-Studien handelte, und weitere 103 aus verschiedenen Gründen, was zu einem endgültigen Datensatz von 400 Phase-III-Studien zu Antikrebsmedikamenten führte.
Primäre Endpunkte wurden als einzelne oder multiple Endpunkte klassifiziert. Einzelne Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS) und Surrogatendpunkte wie radiologiebasierte Endpunkte (z.B. Zeit-bis-Ereignis-Endpunkte und Tumoransprech-Endpunkte), pathologiebasierte Endpunkte und blutbasierte Endpunkte. Diese Klassifizierungen basierten auf den „Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics“, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) veröffentlicht wurden.
Deskriptive Analysen wurden unter Verwendung der Anzahl und des Prozentsatzes für qualitative Variablen durchgeführt. Der Chi-Quadrat-Test wurde für Subgruppenvergleiche von einzelnen/multiplen Endpunkten und OS/Surrogatendpunkten verwendet. Trends über den 12-Jahres-Zeitraum von 2008 bis 2019 wurden mit dem Mann-Kendall-Test analysiert, und die jährliche Änderungsrate wurde für jeden Indikator berechnet. Das Jahr einer Studie wurde durch das Datum der ersten ethischen Überprüfung definiert. Alle statistischen Analysen wurden mit der SAS-Software 9.4 durchgeführt.
Von 2008 bis 2019 wurden 400 Phase-III-Studien zu Antikrebsmedikamenten registriert. Davon verwendeten 336 einen einzelnen Endpunkt als primären Endpunkt. Die häufigsten einzelnen Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), OS, die objektive Ansprechrate (ORR) und das krankheitsfreie Überleben (DFS), die 44,6%, 28,9%, 10,4% bzw. 7,1% der Studien ausmachten. Unter den 64 Studien, die multiple Endpunkte verwendeten, waren die häufigsten Kombinationen OS und PFS, ORR und best of response (BOR) sowie OS und ORR, die 73,4%, 12,5% bzw. 6,3% ausmachten.
Insgesamt 154 Studien (38,5%) verwendeten OS als einen der primären Endpunkte, während 73,8% (295/400) einen Surrogatendpunkt verwendeten. Unter den Studien, die Surrogatendpunkte verwendeten, machten radiologiebasierte Endpunkte 70,3%, pathologiebasierte Endpunkte 2,3% und blutbasierte Endpunkte 2,0% aus.
Der Anteil der Studien, die einen einzelnen Endpunkt als primären Endpunkt verwendeten, sank signifikant von 100% im Jahr 2008 auf 78,1% im Jahr 2019, mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von -2,04%. Umgekehrt stieg der Anteil der Studien, die multiple Endpunkte als primären Endpunkt verwendeten, signifikant von 0% im Jahr 2008 auf 21,9% im Jahr 2019, mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von 2,0%. Der Anteil der Studien, die OS als einzelnen Endpunkt verwendeten, stieg von 0% im Jahr 2008 auf 41,7% im Jahr 2017 und sank dann auf 12,7% im Jahr 2019. Der Anteil der Studien, die einen Surrogatendpunkt als primären Endpunkt verwendeten, sank von 100% im Jahr 2008 auf 58,3% im Jahr 2017 und stieg dann auf 87,3% im Jahr 2019.
Klinische Studien zu Immuntherapeutika und zielgerichteten Medikamenten bevorzugten multiple Endpunkte. Inländische Studien bevorzugten einzelne Endpunkte stärker als globale Studien. Studien mit Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschüssen bevorzugten multiple Endpunkte stärker als Studien ohne solche Ausschüsse. Studien zu chemischen Medikamenten oder traditionellen chinesischen Medikamenten/natürlichen Medikamenten bevorzugten einzelne Endpunkte stärker als Studien zu biologischen Produkten.
Studien zu neoadjuvanter/adjuvanter oder Erstlinientherapie bevorzugten Surrogatendpunkte stärker als Studien zu Zweit- oder Folgetherapien. Studien zu Krebsarten mit besserer Prognose bevorzugten Surrogatendpunkte stärker als Studien zu Krebsarten mit schlechter Prognose (5-Jahres-Überlebensrate <26,7%). Klinische Studien zu Immuntherapeutika bevorzugten den OS-Endpunkt.
Die am häufigsten verwendete Kombination von multiplen Endpunkten war OS und PFS. Die Verwendung von multiplen Endpunkten in der primären Analyse zielte darauf ab, die statistische Teststärke durch die Aggregation von Informationen aus mehreren Endpunkten zu erhöhen und die Behandlungseffekte bei Krankheiten, die sich vielschichtig manifestieren, umfassender zu beschreiben. Die Auswahl von multiplen Endpunkten kann jedoch die Komplexität einer Studie erheblich erhöhen. Ein Gleichgewicht zwischen Studienkomplexität und Effizienz zu finden, ist entscheidend, um die Studieneffizienz zu maximieren und klinische Fragen zu beantworten, ohne das Studiendesign und die Durchführung unnötig zu verkomplizieren.
Im Jahr 2017 veröffentlichten sowohl die FDA als auch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) Entwürfe von Leitlinien zu multiplen Endpunkten in klinischen Studien. Jede Komponente der multiplen Endpunkte muss jedoch vollständig identifiziert werden, was in klinischen Studien oft fehlt.
Bei Krankheiten mit günstiger Prognose kann die Machbarkeit der klinischen Studienprotokolle eine der Überlegungen bezüglich des gewählten primären Endpunkts sein. Patienten mit Tumoren wie Schilddrüsen- oder Brustkrebs haben ein verlängertes Überleben, da die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate in China über 80% liegt. Eine umfangreiche Nachbeobachtung zu diesem Zeitpunkt kann nicht nur die frühzeitige Berichterstattung über nützliche Medikamente verhindern, sondern auch zeit- und kostenintensiv sein. Darüber hinaus kann die nachfolgende Therapie die Überlebensanalyse erheblich verfälschen. In diesem Kontext scheint die Verwendung von OS als primärer Endpunkt unpraktisch. Laut den „Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics“ scheinen die Surrogatendpunkte DFS und ereignisfreies Überleben (EFS), die als primäre Endpunkte in der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs, Darmkrebs, gastrointestinalen Stromatumoren, Melanomen und Nierenzellkarzinomen verwendet werden, von der US-amerikanischen FDA gut akzeptiert zu sein. Unsere Analyse liefert zusätzliche Belege für diese Strategie, da wir feststellten, dass bei Studien im neoadjuvanten/adjuvanten Setting oder bei Tumoren mit einer durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensrate von über 60% etwa 90% der klinischen Studien Surrogatendpunkte als primäre Endpunkte verwendeten.
Die von der EMA und der FDA veröffentlichten Leitlinien könnten zur zunehmenden Anwendung von Surrogatendpunkten seit 2017 beigetragen haben. Es ist erwähnenswert, dass trotz des steigenden Trends Surrogatendpunkte in neueren Studien OS nicht ersetzt haben. Der grundlegende Grund könnte in der Heterogenität der Korrelationsintensität zwischen Surrogatendpunkten und OS liegen, die auf multiple Faktoren zurückzuführen sein könnte, wie die spezifische Krankheit, den Anwendungskontext, die Größe des Effekts, das Krankheitssetting, die Lage der Metastasen, die verfügbare Therapie und das Risiko-Nutzen-Verhältnis.
Die Behandlungsstrategie ist einer der wesentlichen Faktoren, die die Surrogatwirkung beeinflussen. Es gibt nur begrenzte Evidenz, die die Verwendung von Surrogatendpunkten in Studien zur Immuntherapie unterstützt. Frühere Berichte zeigten, dass es schwache Korrelationen zwischen PFS/ORR/Krankheitskontrollrate (DCR) und OS bei mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) behandelten Patienten gab, was teilweise durch Pseudoprogression, ein spezifisch mit der Immuntherapie verbundenes Phänomen, erklärt werden könnte. Im Gegensatz zur Chemotherapie wirken ICIs nicht auf Tumorzellen, sondern auf Immunzellen. Bei einigen Patienten, die mit ICIs behandelt werden, kommt es zu immunvermittelten Reaktionen, wie einer anfänglichen Zunahme der Tumorgröße oder dem Auftreten neuer Läsionen, bevor es zu einer anschließenden und anhaltenden Verringerung der Tumorlast kommt. Eine weitere Erklärung könnte die Restwirkung von ICIs über einen längeren Zeitraum (verzögerter Behandlungseffekt) sein; diese Medikamente beeinflussen OS stärker als PFS, auch nach Behandlungsabbruch. Die geringere Surrogatwirkung erklärt unsere Ergebnisse; Immuntherapiestudien verwendeten relativ weniger Surrogatendpunkte als Nicht-Immuntherapiestudien.
In den letzten Jahren hat die NMPA neue Prioritätsprüfungs- und Zulassungsverfahren eingeführt und mehrere Maßnahmen ergriffen, um die verzögerte Zulassung nützlicher Medikamente zu verhindern. Die Zulassung von Indikationen, die durch Daten zu den aufkommenden Surrogatendpunkten klinischer Studien gestützt werden, könnte eine der Strategien sein, um dieses Problem anzugehen. Beispielsweise genehmigte die NMPA im August 2020 und 2021 Radium-223 und Darolutamid zur Anwendung bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) basierend auf zwei Phase-III-Studien, die das metastasenfreie Überleben (MFS) als primären Überlebensendpunkt verwendeten. Neben radiologiebasierten Endpunkten sind auch pathologiebasierte Endpunkte und blutbasierte Endpunkte vielversprechende aufkommende Surrogatendpunkte, die in Studien für Patienten mit bestimmten Krankheitsstadien oder mit bestimmten Tumorarten verwendet werden können. Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist der am besten untersuchte und bewährte blutbasierte Surrogatendpunkt und wurde in einer zunehmenden Anzahl von globalen und inländischen Phase-3-Studien verwendet.
Die große pathologische Reaktion (MPR), definiert als ≤10% verbleibender lebensfähiger Tumor in der resezierten Primärläsion und Lymphknotengewebe, wird in Proben gemessen, die chirurgisch nach der Behandlung gewonnen wurden, und wurde als zuverlässig und signifikant mit dem Überleben bei multiplen Tumorarten mit heterogenen Behandlungsstrategien im neoadjuvanten Setting assoziiert nachgewiesen. Es hat den Vorteil, dass es die behandlungsspezifische antitumorale Aktivität unabhängig von der Genauigkeit des prätherapeutischen Stagings widerspiegelt und mit relativ einfachen und kostengünstigen Methoden bestimmt werden kann. MPR wurde von der NMPA als primärer Endpunkt von Phase-3-Studien zur Förderung der Zulassung von Indikationen akzeptiert.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Surrogatendpunkte, obwohl sie in Bezug auf die Machbarkeit bevorzugt werden, OS nicht in allen Bereichen von klinischen Studien zu Antikrebsmedikamenten ersetzt haben. Surrogatendpunkte finden breitere Anwendung in Studien im neoadjuvanten/adjuvanten Setting, in Studien zu Tumoren mit günstiger Prognose und in Nicht-Immuntherapiestudien. Die Genauigkeit von Surrogatendpunkten und der Anwendungsbereich müssen noch durch hochwertige Evidenz verifiziert werden. Mehrere neue nicht-radiologische Surrogatendpunkte, die mit OS korrelieren, entstehen, was neue Felder eröffnen könnte, die eine weitere Erforschung verdienen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002264