Chinesischer Expertenkonsens zur Behandlung der Chimeric Antigen Receptor T-Zell-Therapie-assoziierten Koagulopathie
Die Chimeric Antigen Receptor T-Zell-Therapie (CAR-T) hat die Remissionsrate und das langfristige Überleben von Patienten mit rezidivierenden oder refraktären hämatologischen Malignomen signifikant verbessert. Trotz ihrer Wirksamkeit ist die CAR-T-Therapie mit mehreren Nebenwirkungen verbunden, darunter das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), das immunvermittelte neurotoxische Syndrom (ICANS) und die CAR-T-Therapie-assoziierte Koagulopathie (CARAC). Während CRS und ICANS umfassend untersucht wurden, wurde CARAC in internationalen Leitlinien bisher nicht systematisch zusammengefasst. Dieser Konsens zielt darauf ab, das Management von CARAC zu standardisieren und die sichere Anwendung der CAR-T-Therapie zu fördern.
Definition von CARAC
CARAC ist ein klinisches Syndrom, das innerhalb eines kurzen Zeitraums (meist innerhalb von 28 Tagen) nach der CAR-T-Zell-Infusion auftritt. Es ist durch Blutungen und/oder Thrombosen gekennzeichnet, begleitet von einer Verminderung der Thrombozytenzahl (PLT) und einer Koagulopathie. CARAC steht in engem Zusammenhang mit CRS, insbesondere bei schweren Fällen, und sein Schweregrad korreliert positiv mit dem CRS-Grad. Das Syndrom manifestiert sich typischerweise zwischen dem 6. und 10. Tag nach der CAR-T-Zell-Infusion, nachdem die Spiegel von Interleukin (IL)-6 und anderen Zytokinen angestiegen sind, und klingt mit der Kontrolle des CRS allmählich ab.
Empfohlene Evidenzgrade
Die Evidenz für das Management von CARAC wird gemäß dem US National Clinical Diagnosis and Treatment Guidelines Database Grading System bewertet, das einen strukturierten Ansatz zur Bewertung der Stärke von Empfehlungen und der Qualität der Evidenz bietet.
Diagnose
Grundlegende Bedingungen
CARAC wird durch CRS nach der CAR-T-Zell-Infusion ausgelöst. Daher erfordert die Diagnose von CARAC das Vorliegen von CRS (Grad IIa). Eine hohe Tumorlast vor der Infusion, die rasche Expansion von CAR-T-Zellen in vivo und ein hochgradiges CRS sind signifikante Risikofaktoren für CARAC. Erhöhte Serumspiegel von Zytokinen wie IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, Interferon-gamma (IFN-g) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a) sind charakteristisch für CRS, wobei IL-6 das häufigste und bedeutendste Zytokin ist. Die Diagnose von CARAC sollte auf erhöhten IL-6-Spiegeln und anderen Zytokinen basieren, wobei das Verhältnis von post-infusion zu baseline IL-6-Spiegeln zur Bestimmung des Anstiegs verwendet wird.
Klinische Manifestation
CARAC kann in drei Stadien eingeteilt werden: Hyperkoagulation, Blutung und Organversagen. Blutungen sind die primäre klinische Manifestation und treten meist spontan an mehreren Stellen auf. Die WHO-Blutungs-Skala wird empfohlen, um den Grad der Blutung zu bewerten (Grad IIa). Einige Patienten können einen Schock oder ein Mikrozirkulationsversagen erleiden, was zu lebensbedrohlichem Multiorganversagen führt. Abnormale klinische Manifestationen gehen oft mit abnormalen Laborindikatoren einher, was eine engmaschige Überwachung von Patienten mit abnormalen Gerinnungsparametern erforderlich macht.
Laborindikatoren
Die Diagnose von CARAC sollte auf fortschreitenden Abnahmen der Thrombozytenzahl, einer Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) und der Prothrombinzeit (PT), verminderten Fibrinogen (FIB)-Spiegeln sowie erhöhten Fibrinabbauprodukten (FDP) und D-Dimer-Spiegeln basieren. Das Risiko einer disseminierten intravaskulären Koagulopathie (DIC) steigt, wenn die Thrombozytenzahl weniger als 50 x 10^9/L beträgt oder innerhalb von 24 Stunden um 50 % oder mehr abnimmt, D-Dimer 5 mg/L oder höher ist, PT um 3 Sekunden oder mehr verlängert ist, APTT um 10 Sekunden oder mehr verlängert ist oder FIB weniger als 1,0 g/L beträgt (Grad IIa). Thromboelastographie, die den funktionellen Status aller Parameter im Gerinnungsprozess aufzeichnet, kann als Ergänzung zu traditionellen Gerinnungsindikatoren verwendet werden (Grad IIb). Zusätzliche Biomarker wie Thrombin-Antithrombin-Komplex, Alpha-2-Plasmin-Inhibitor-Plasmin-Komplex, Gewebeplasminogenaktivator-Inhibitor-Komplex und lösliches Thrombomodulin können ebenfalls bei der Diagnose von CARAC helfen (Grad IIa). Biomarker, die die vaskuläre Endothelfunktion widerspiegeln, wie PLT-Endothelzell-Adhäsionsmolekül-1, Gewebefaktor, von-Willebrand-Faktor und Angiopoietin-2, können die Diagnose weiter unterstützen (Grad IIb).
Anwendung des DIC-Scoring-Systems
CARAC kann zu DIC fortschreiten, was eine frühzeitige Diagnose und Behandlung entscheidend macht. Sobald Gerinnungsindikatoren abnormal werden, wird das chinesische DIC-Scoring-System (CDSS) oder das DIC-Scoring-System der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) zur Bewertung von DIC empfohlen (Grad IIa).
Differenzialdiagnose
Sepsis-induzierte DIC
Sepsis-induzierte DIC ist durch eine systemische Aktivierung der Gerinnung und eine Hemmung der Fibrinolyse gekennzeichnet, was zu einem hyperkoagulablen Zustand, mikrovaskulären Thrombosen und Organfunktionsstörungen führt. Diese Erkrankung unterscheidet sich von CARAC in ihrer Ursache und klinischen Präsentation.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
HLH tritt bei einigen schweren CRS-Patienten nach CAR-T-Therapie auf und ist durch eine verminderte Thrombozytenzahl und FIB-Spiegel gekennzeichnet. Obwohl HLH und CARAC einige überlappende Merkmale aufweisen, wie Organfunktionsstörungen und Hämophagozytose, unterscheiden sich die Zytokinprofile, und HLH hat eine geringere Auswirkung auf das Gerinnungssystem als CARAC.
Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie
Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie (CIT) ist definiert als eine periphere Thrombozytenzahl von weniger als 100 x 10^9/L nach Chemotherapie, hauptsächlich aufgrund von Myelosuppression. Im Gegensatz zu CARAC klingt CIT typischerweise innerhalb von 2 bis 3 Wochen nach der Chemotherapie ab.
CAR-T-Therapie-bedingte verzögert einsetzende Thrombozytopenie
Dieser Zustand bezieht sich auf späte hämatologische Toxizität, die nach 28 Tagen CAR-T-Therapie auftritt und signifikant mit früherer Transplantation und schwerem CRS assoziiert ist. Die Inzidenz liegt bei bis zu 76 %, was ihn von CARAC unterscheidet.
Behandlung
Das Prinzip der CARAC-Behandlung besteht in der frühzeitigen Diagnose, genauen Bewertung, Beseitigung der Ursache und dem Management basierend auf dem CRS-Grad. Der Behandlungsansatz umfasst CRS-Management, Ersatztherapie, Antikoagulationstherapie und antifibrinolytische Therapie.
CRS-Management
Zytokinantagonisten sind die Grundlage des CRS-Managements. Tocilizumab, ein IL-6-Rezeptorantagonist, wurde von der FDA zugelassen und wird weit verbreitet zur CRS-Behandlung eingesetzt. Siltuximab, ein IL-6-monoklonaler Antikörper, hat ebenfalls positive Effekte gezeigt (Grad IIb). Andere Zytokinantagonisten wie Anakinra (IL-1-Rezeptorantagonist) und Etanercept (TNF-a-Antagonist) wurden ebenfalls zur CRS-Behandlung eingesetzt (Grad IIb bzw. III). Die NCCN-Leitlinien empfehlen Tocilizumab, Siltuximab und Anakinra zur CRS-Behandlung. Patienten mit CRS Grad 2 oder höher, begleitet von CARAC, sollten Zytokinantagonisten verwenden.
Glukokortikoide können Gerinnungsindikatoren und Blutungsymptome verbessern (Grad IIa). Frühe Studien deuten jedoch darauf hin, dass Glukokortikoide die Funktion von CAR-T-Zellen beeinträchtigen oder ihre Proliferation in vivo hemmen könnten, was die antitumorale Wirksamkeit der CAR-T-Therapie verringern könnte. Daher sollte die Anwendung von Glukokortikoiden bei Gerinnungsstörungen entsprechend den spezifischen klinischen Bedingungen angepasst werden. Patienten mit CRS Grad 2 oder höher, begleitet von CARAC, wird die Anwendung von Glukokortikoiden empfohlen.
Ersatztherapie
Ersatztherapie ist entscheidend, um das Blutungsrisiko zu verringern und aktive Blutungen bei Patienten mit CRS Grad 2 oder höher, begleitet von CARAC, zu kontrollieren. Die Dosis der Ersatztherapie sollte basierend auf der Thrombozytenzahl, FIB-, PT- und APTT-Spiegeln angepasst werden.
Thrombozytenkonzentrate sollten transfundiert werden, wenn die Thrombozytenzahl weniger als 20 x 10^9/L beträgt oder weniger als 50 x 10^9/L bei aktiver Blutung (Grad III). Frisch gefrorenes Plasma oder Prothrombinkomplexkonzentrate sollten transfundiert werden, wenn PT um 3 Sekunden oder mehr verlängert ist und/oder APTT um 10 Sekunden oder mehr verlängert ist, in einer Dosis von 10 bis 15 mL/kg oder entsprechend (Grad III). Fibrinogenkonzentrate oder Kryopräzipitat sollten bei Patienten mit CRS Grad 3 oder höher, begleitet von CARAC, verabreicht werden, um FIB-Spiegel bei 1,5 g/L oder höher zu halten (Grad IIa). Die empfohlene Zusatzdosis von FIB-Konzentraten ist ([1,5 – gemessener Spiegel]/0,017) mg/kg. Kryopräzipitat, das Faktor VIII und FIB enthält, sollte bei 0,1 bis 0,2 Einheiten/kg Körpergewicht verabreicht werden, wenn der FIB-Spiegel unbekannt, aber vermutlich sehr niedrig ist. Patienten mit verlängerter APTT können ebenfalls Kryopräzipitat verwenden.
Antikoagulationstherapie
Die Antikoagulationstherapie sollte auf der Kontrolle von CRS basieren. Bei Patienten mit CRS Grad 2, begleitet von CARAC, sollte Antikoagulationstherapie nur während der Ersatzbehandlung verwendet werden (Grad III). Bei Patienten mit CRS Grad 3 oder höher, begleitet von CARAC, wird Antikoagulationstherapie generell nicht empfohlen. Niedermolekulares Heparin in einer Dosis von 4000 bis 6000 U/Tag kann verwendet werden, wobei die Dosis auf die Hälfte reduziert wird, wenn die Thrombozytenzahl weniger als 50 x 10^9/L beträgt, und gestoppt wird, wenn die Thrombozytenzahl weniger als 20 x 10^9/L beträgt (Grad IV).
Antifibrinolytische Therapie
Bei Patienten mit CRS Grad 3 oder höher, begleitet von CARAC, kann antifibrinolytische Therapie verwendet werden, wenn sekundäre Fibrinolyse die Hauptursache für Blutungen ist (Grad IV).
Schlussfolgerung
CARAC ist eine bedeutende Nebenwirkung der CAR-T-Therapie, die eine frühzeitige Diagnose und umfassende Behandlung erfordert. Der Behandlungsansatz umfasst CRS-Management, Ersatztherapie, Antikoagulationstherapie und antifibrinolytische Therapie. Dieser Konsens bietet einen strukturierten Rahmen für das Management von CARAC, um die Patientenoutcomes zu verbessern und die sichere Anwendung der CAR-T-Therapie zu fördern.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002288