Gallensäuren und Sphingolipide bei der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung
Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine der am schnellsten wachsenden chronischen Lebererkrankungen weltweit, wobei ihre Prävalenz bis 2030 voraussichtlich um mehr als 50% steigen wird. NAFLD ist eng mit dem metabolischen Syndrom, Adipositas, Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz verbunden. Trotz umfangreicher Forschung gibt es derzeit keine von der FDA zugelassenen pharmakologischen oder biologischen Therapeutika zur Behandlung von NAFLD. Gallensäuren und Sphingolipide, gut charakterisierte Signalmoleküle, haben sich als entscheidende Akteure bei der Regulation des hepatischen Lipidstoffwechsels erwiesen. Eine Dysregulation des Gallensäuren- und Sphingolipidstoffwechsels wurde mit Steatose, Entzündung und Fibrose bei Patienten mit NAFLD in Verbindung gebracht. Diese Übersichtsarbeit fasst die jüngsten Fortschritte im Verständnis der Rolle von Gallensäuren und Sphingolipiden in der Pathogenese von NAFLD und ihr Potenzial als therapeutische Ziele zusammen.
NAFLD ist die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen weltweit, mit einer jährlichen Inzidenz von 28 bis 52 neuen Fällen pro 1000 Personen. Die Krankheit ist im Nahen Osten (31,90%), gefolgt von Südamerika (30,45%), Asien (27,37%) und den Vereinigten Staaten (24,13%) am weitesten verbreitet. NAFLD umfasst ein Spektrum von Lebererkrankungen, das von der nicht-alkoholischen Fettleber (NAFL), die durch eine einfache hepatische Steatose mit geringer oder keiner Entzündung gekennzeichnet ist, bis zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) reicht, die Entzündung, Hepatozytenschädigung und Fibrose beinhaltet. Während die meisten NAFLD-Patienten an NAFL leiden, entwickeln 10% bis 25% eine NASH, was das Risiko für die Entwicklung von Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) erhöht. Im Jahr 2017 waren NAFLD-assoziiertes HCC und Zirrhose für 3,1% bzw. 5,6% der leberbedingten Todesfälle verantwortlich. Darüber hinaus ist NAFLD mit einem erhöhten Risiko für extrahepatische Krebsarten, einschließlich solcher des Magen-Darm-Trakts, der Lunge, des Fortpflanzungssystems und des Harntrakts, verbunden.
NAFLD ist eine Stoffwechselerkrankung, die eng mit Adipositas, Typ-2-Diabetes, Dysregulation des Lipidstoffwechsels und Insulinresistenz verbunden ist. Jüngste Empfehlungen von Experten schlagen vor, NAFLD in „metabolisch assoziierte Fettlebererkrankung“ (MAFLD) umzubenennen, um ihre Pathogenese besser widerzuspiegeln. Trotz laufender Bemühungen hat das unvollständige Verständnis der komplexen Mechanismen, die das Fortschreiten von NAFLD vorantreiben, die Entwicklung wirksamer Pharmakotherapien behindert. Derzeit bleiben diätetische Modifikationen der Goldstandard für die Behandlung von NAFLD. Die Erforschung der zellulären Mechanismen, die NAFLD zugrunde liegen, ist jedoch unerlässlich, um neue therapeutische Strategien zu entwickeln.
Gallensäuren sind essentielle Signalmoleküle, die eine entscheidende Rolle bei der Regulation des hepatischen Lipidstoffwechsels spielen. Sie werden aus Cholesterin in Hepatozyten über zwei Wege synthetisiert: den klassischen (neutralen) Weg, der für über 90% der Gallensäureproduktion verantwortlich ist, und den alternativen (sauren) Weg, der die restlichen 10% produziert. Der klassische Weg wird durch die Cholesterin-7α-Hydroxylase (CYP7A1) initiiert, während der alternative Weg durch die Cholesterin-27α-Hydroxylase (CYP27A1) gestartet wird. Primäre Gallensäuren, wie Cholsäure (CA) und Chenodesoxycholsäure (CDCA), werden mit Glycin oder Taurin zu konjugierten Gallensäuren (CBAs) konjugiert, die in der Gallenblase gespeichert und in den Darm freigesetzt werden, um die Lipidabsorption zu erleichtern. Über 95% der Gallensäuren werden im terminalen Ileum rückresorbiert und über die Pfortader zur Leber zurücktransportiert, während die verbleibenden 5% von Darmbakterien in sekundäre Gallensäuren, wie Desoxycholsäure (DCA) und Lithocholsäure (LCA), metabolisiert und im Stuhl ausgeschieden werden.
Gallensäuren sind nicht nur Detergentien, sondern auch wichtige Signalmoleküle, die nukleare Rezeptoren, wie den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), einschließlich Takeda-G-Protein-gekoppelter Rezeptor 5 (TGR5) und Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor 2 (S1PR2), aktivieren. Diese Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle bei der Modulation des hepatischen Lipidstoffwechsels, der Immunantwort und des Darmmikrobioms. Eine Dysregulation des Gallensäurenstoffwechsels wurde mit dem Fortschreiten von NAFLD in Verbindung gebracht, wobei klinische Studien zeigen, dass erhöhte Spiegel von primären und sekundären CBAs mit dem Schweregrad von NASH assoziiert sind. Beispielsweise wurden erhöhte Spiegel von Taurochenodesoxycholsäure (TCDCA) und Taurocholsäure (TCA) mit dem Beginn der Symptome, dem Fortschreiten der Erkrankung und der Mortalität bei NAFLD-Patienten korreliert. Darüber hinaus wurden Veränderungen in der Gallensäurezusammensetzung, wie erhöhte primäre CBAs und verringerte sekundäre Gallensäuren, bei NAFLD-Patienten beobachtet, selbst in Abwesenheit von Cholestase.
Sphingolipide sind essentielle strukturelle Bestandteile eukaryotischer Membranen und wichtige Signalmoleküle. Ceramid, das Kernmolekül der Sphingolipide, wird durch die Kondensation von Palmitoyl-CoA und L-Serin synthetisiert, die durch die Serinpalmitoyltransferase (SPT) katalysiert wird. Ceramid kann weiter in Sphingosin-1-Phosphat (S1P), ein bioaktives Molekül, das verschiedene physiologische und pathologische Prozesse reguliert, metabolisiert werden. S1P entfaltet seine Wirkung durch die Aktivierung von fünf GPCRs (S1PR1-5), die in verschiedenen Geweben und Zellen unterschiedlich exprimiert werden. Eine Dysregulation des Sphingolipidstoffwechsels wurde mit mehreren Stoffwechselstörungen, einschließlich NAFLD, in Verbindung gebracht. Beispielsweise wurden erhöhte Ceramidspiegel mit Adipositas, Insulinresistenz und dem Fortschreiten von NAFLD assoziiert. Inhibitoren von Schlüsselenzymen im Sphingolipidstoffwechsel, wie SPT und Dihydroceramid-Desaturase 1 (DES1), haben in Tiermodellen das Potenzial gezeigt, die Insulinempfindlichkeit und die hepatische Steatose zu modulieren.
Die Wechselwirkung zwischen Gallensäuren und Sphingolipiden bei NAFLD wurde kürzlich untersucht. Gallensäuren, insbesondere primäre CBAs, können S1PR2 aktivieren, was zur Aktivierung der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK)1/2 und der Proteinkinase B (AKT)-Signalwege in Hepatozyten führt. Diese Aktivierung induziert die Expression und Aktivität der Sphingosinkinase 2 (SphK2), die nukleares S1P erzeugt. Nukleares S1P wurde als potenter Inhibitor von Histondeacetylasen (HDACs) identifiziert, die eine Rolle in der Pathogenese von NAFLD spielen. Die alleinige Zielsetzung auf HDACs könnte jedoch aufgrund ihrer breiten regulatorischen Effekte auf die Genexpression nicht praktikabel sein.
Entzündung und Fibrose sind Schlüsselfaktoren für das Fortschreiten von NAFLD zu NASH und HCC. Die S1P-vermittelte Aktivierung von S1PR1 und S1PR3 hat gezeigt, dass sie die Aktivierung von hepatischen Sternzellen (HSCs) und deren Differenzierung in Myofibroblasten fördert, was zu einer übermäßigen Ablagerung von extrazellulärer Matrix (ECM) und Fibrose führt. Darüber hinaus wurde die S1P-Signalgebung über S1PR1 mit der Aktivierung des nuklearen Faktors kappa B (NF-κB) in Verbindung gebracht, was die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen bei NASH erhöht. Die genetische Risikovariante PNPLA3I148M, die mit dem Schweregrad von NAFLD assoziiert ist, hat gezeigt, dass sie das Fortschreiten von NASH und die Entwicklung von HCC in Tiermodellen beschleunigt. Transkriptomische und metabolomische Analysen haben gezeigt, dass die Überexpression von PNPLA3I148M zu signifikanten Veränderungen im Sphingolipidstoffwechsel führt, einschließlich einer erhöhten Expression von Genen, die an der Ceramidsynthese und den Sphingomyelinwegen beteiligt sind.
Therapeutische Strategien, die auf den Gallensäuren- und Sphingolipidstoffwechsel abzielen, haben in präklinischen und klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Beispielsweise wurde Obeticholsäure, ein FXR-Agonist, zur Behandlung von NASH-assoziierter Fibrose evaluiert. Obwohl sie das Potenzial zeigte, die Fibrose zu verbessern, bleiben ihre langfristige Sicherheit und Wirksamkeit ungewiss. Sevelamer, ein Gallensäure-Sequestriermittel, hat gezeigt, dass es Leberschäden umkehrt und die Entwicklung von NASH in einem durch fettreiche Ernährung induzierten Mausmodell verhindert, indem es den Gallensäurenstoffwechsel und das Darmmikrobiom moduliert. Darüber hinaus haben Inhibitoren von Enzymen des Sphingolipidstoffwechsels, wie SPT und DES1, in Tiermodellen das Potenzial gezeigt, die Insulinresistenz und die hepatische Steatose zu verbessern.
Trotz der Fortschritte im Verständnis der Rolle von Gallensäuren und Sphingolipiden bei NAFLD ist weitere Forschung erforderlich, um die komplexen Mechanismen, die ihren Interaktionen zugrunde liegen, und ihr Potenzial als therapeutische Ziele zu klären. Zukünftige Studien sollten die strukturellen Unterschiede in Gallensäuren und Sphingolipiden, ihre subzelluläre Lokalisierung und die Auswirkungen genetischer Risikofaktoren auf das Fortschreiten von NAFLD berücksichtigen. Personalisierte Ansätze, die genetische Profilierung und Abnormalitäten der enterohepatischen Zirkulation einbeziehen, könnten die Diagnose und Behandlung von NAFLD verbessern. Darüber hinaus ist die Rolle von Sphingolipiden in der Wechselwirkung zwischen Darm und Leber, insbesondere ihre Auswirkungen auf das Darmmikrobiom und die Funktion der Darmbarriere, weiter zu untersuchen.
Zusammenfassend spielen Gallensäuren und Sphingolipide eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von NAFLD durch ihre Regulation des hepatischen Lipidstoffwechsels, der Entzündung und der Fibrose. Eine Dysregulation des Gallensäuren- und Sphingolipidstoffwechsels wurde mit dem Fortschreiten von NAFLD in Verbindung gebracht, was sie zu vielversprechenden Zielen für therapeutische Interventionen macht. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die ihren Interaktionen zugrunde liegen, wird die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien für NAFLD erleichtern.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002156