Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs durch gezielte Beeinflussung des PI3K-Signalwegs

Einführung in den Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Signalweg

Der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Signalweg ist einer der wichtigsten intrazellulären Signaltransduktionswege, der verschiedene zelluläre Funktionen wie Apoptose, Translation, Stoffwechsel und Angiogenese beeinflusst. PI3K ist eine intrazelluläre Lipidphosphokinase und stellt den Ausgangspunkt des PI3K-Protein-Kinase B (AKT)-mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Signalwegs dar. Dieser Weg ist an zahlreichen zellulären Prozessen beteiligt, einschließlich Zellwachstum, Proliferation, Differenzierung, Bewegung, Migration, Invasion, intrazellulärem Transport und Angiogenese, die alle für die Tumorentstehung essentiell sind.

PI3K kann basierend auf ihrer Struktur, Funktion und Substratspezifität in drei Typen eingeteilt werden: Typ I, Typ II und Typ III. Typ I und Typ II PI3Ks sind an der zellulären Signaltransduktion beteiligt, während Typ II und III eine Rolle beim Membrantransport spielen. Typ I PI3K, die die Proliferation und das Überleben von menschlichen Tumorzellen aufrechterhält, wird weiter in IA und IB unterteilt. Die katalytische Untereinheit der Klasse IA PI3K wird durch die Gene PIK3CA, PIK3CB und PIK3CD kodiert, während die regulatorische Untereinheit durch das PIK3R1-Gen kodiert wird. Klasse IB PI3K besteht aus der katalytischen Untereinheit p110γ, kodiert durch PIK3CG, und regulatorischen Untereinheiten, die durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktiviert werden.

Bei Aktivierung phosphoryliert PI3K Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphat (PIP2) zu Phosphatidylinositol 3,4,5-Trisphosphat (PIP3). PIP3 fungiert als sekundärer Botenstoff und rekrutiert Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase 1 (PDK1) und AKT an die Plasmamembran. AKT, ein Mitglied der AGC-Proteinkinase-Familie, wird durch Phosphorylierung durch mTOR-Komplex 2 (mTORC2) und PDK1 aktiviert. AKT phosphoryliert verschiedene nachgeschaltete Ziele, einschließlich apoptotischer Proteine, Transkriptionsfaktoren und Proteinkinasen, und spielt eine Schlüsselrolle im Zellstoffwechsel und in der Apoptose.

mTOR, eine evolutionär konservierte Serin/Threonin-Kinase, wird in zwei Typen unterteilt: mTORC1 und mTORC2. mTORC1 fördert das Zellwachstum und die Proliferation durch die Regulation der Translation über nachgeschaltete Effektoren wie das eukaryotische Initiationsfaktor 4E (eIF4E) bindende Protein 1 (4EBP1) und die p70 ribosomale S6-Kinase 1 (p70S6K1). mTORC2 kontrolliert dagegen das Aktin-Zytoskelett und trägt zur vollständigen Aktivierung von AKT bei.

Der Tumorsuppressor Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) ist ein wichtiger negativer Regulator des PI3K-Signalwegs. PTEN dephosphoryliert PIP3 zu PIP2 und verhindert so die weitere Signaltransduktion. Andere negative Regulatoren des PI3K-Signalwegs umfassen Inositolpolyphosphat-4-Phosphatase Typ II (INPP4B) und Protein-Tyrosin-Phosphatase Nicht-Rezeptor 12 (PTPN12).

Der PI3K-Signalweg beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC)

Lungenkrebs ist eine der häufigsten und tödlichsten Krebsarten weltweit, wobei nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) über 85% aller Lungenkrebsfälle ausmacht. Trotz Fortschritte in der Behandlung haben traditionelle Methoden wie Chirurgie, Chemotherapie und Radiotherapie die Überlebensrate der Patienten nicht signifikant verbessert. Die Entstehung der molekularen zielgerichteten Therapie hat neue Hoffnung für NSCLC-Patienten gebracht, wobei der PI3K-Signalweg ein zentraler Fokus der jüngsten Forschung ist.

Der PI3K-Signalweg ist bei NSCLC häufig dysreguliert und tritt oft in hochgradigen Tumoren und fortgeschrittenen Erkrankungen auf. Mutationen und Amplifikationen von PIK3CA, dem Gen, das die katalytische Untereinheit von PI3K (p110α) kodiert, sind häufig bei NSCLC-Patienten zu finden. Diese Mutationen, insbesondere in den Exons 9 und 20, führen zu einer konstitutiven Aktivierung des PI3K-Signalwegs. Darüber hinaus wurden genetische Veränderungen in der AKT-Familie, wie die E17K-Mutation in der lipidbindenden Pleckstrin-Homologie (PH)-Domäne von AKT1, bei NSCLC identifiziert.

Die Hochregulation des mTOR-Signalwegs wurde ebenfalls bei einer großen Population von NSCLC-Patienten bestätigt, wobei aktives phosphoryliertes mTOR (p-mTOR) in 90% der Fälle von Lungenadenokarzinom (LUAD), 60% der Fälle von großzelligem Karzinom und 40% der Fälle von Plattenepithelkarzinom der Lunge (LUSQ) vorhanden ist. Eine erhöhte mTOR-Expression ist mit einem schlechten Überleben bei frühem NSCLC assoziiert.

PTEN, eine weitere häufige genetische Veränderung im PI3K-Signalweg, geht bei NSCLC häufig durch Mutationen, Deletionen oder Promoterhypermethylierung verloren. Der Verlust von PTEN verstärkt das PI3K-Signal und fördert die Tumorentstehung. Retrospektive Analysen haben gezeigt, dass die PTEN-Expression mit einem verbesserten Überleben bei NSCLC-Patienten assoziiert ist.

Rolle des PI3K-Signalwegs bei der Progression und Metastasierung von NSCLC

Der PI3K-AKT-mTOR-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Förderung von Tumorwachstum und Metastasierung durch verschiedene zelluläre Prozesse, einschließlich Zellüberleben, Proliferation, Autophagie, Migration, Stoffwechsel, Genomstabilität und Angiogenese. Bei NSCLC fördert die Aktivierung des PI3K-Signalwegs die Proliferation und Metastasierung von Krebszellen.

PTEN, ein wichtiger Regulator des PI3K-Signalwegs, kontrolliert den Zellzyklusfortschritt, indem es den Signalweg blockiert und die Expression des S-Phase-Kinase-assoziierten Proteins 2 (SKP-2) reduziert, was zu einem Zellzyklusarrest in der G1/S-Phase führt. Die konstitutive Aktivierung von AKT oder der Verlust von PTEN hemmt die Apoptose durch die Herunterregulierung pro-apoptotischer Proteine wie BCL2-assoziierter Agonist des Zelltods (BAD) und BCL2-assoziiertes X-Protein (BAX) und fördert die Aktivierung von Caspase-Hydrolasen.

Der PI3K-mTOR-Signalweg kontrolliert die Autophagie negativ durch verschiedene Mechanismen, einschließlich der Hemmung des Autophagie-fördernden UNC-51-like Kinase 1 (ULK1) und des Transkriptionsfaktors EB (TFEB). Der Signalweg reguliert auch die Zellmigration und -bewegung durch den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) und die Aktivität von Ras-Homolog (Rho)-Familienproteinen.

Der PI3K-AKT-Signalweg reguliert die Tumorangiogenese durch nachgeschaltete Effektoren wie mTOR, Forkhead-Box-Protein O3 (FOXO3), Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) und Glykogen-Synthese-Kinase 3 (GSK3). Diese Effektoren erhöhen die Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 (HIF-1), stimulieren die transkriptionelle Aktivierung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und fördern die Neovaskularisierung.

Der Warburg-Effekt, der durch die Umwandlung von Glukose in Milchsäure durch Krebszellen durch anaerobe Glykolyse charakterisiert ist, wird durch den PI3K-Signalweg reguliert. Die Hemmung des Signalwegs verhindert die Aktivierung von Tre-2/BUB2/cdc1-Domäne 4 (TBC1D4), reduziert die Glukoseaufnahme und die Gluconeogenese. Darüber hinaus fördert der Verlust von PTEN die Adipogenese und β-Oxidation, beschleunigt die Energieproduktion und die Synthese von Makromolekülen.

PTEN spielt auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität und der DNA-Reparatur. Der Verlust von PTEN hemmt die Checkpoint-Kinase 1 (CHEK1) und erhöht die RAD51-Rekombinase, was zu Genominstabilität und Defekten in der homologen Rekombination führt.

Der PI3K-Signalweg und die Arzneimittelresistenz bei NSCLC

Die Dysregulation des PI3K-Signalwegs ist eng mit der Resistenz gegen Chemotherapie, Radiotherapie und zielgerichtete Therapie bei NSCLC verbunden. Cisplatin und seine Analoga sind Standardbehandlungsoptionen für NSCLC, aber viele Patienten entwickeln eine Resistenz aufgrund der Aktivierung anti-apoptotischer Signalwege, die durch den PI3K-AKT-Signalweg reguliert werden.

Bei Patienten mit EGFR-Mutationen ist die konstitutive Aktivierung des PI3K-Signalwegs ein schlechter prognostischer Faktor, der zu einem kürzeren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) führt. Mutationen im PIK3CA-Gen können die Reaktion der Patienten auf EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) vorhersagen und bewerten. Das Fehlen von PTEN ist mit einer Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren wie Gefitinib und Erlotinib assoziiert. Everolimus, ein mTOR-Inhibitor, hat gezeigt, dass er die Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren durch die gezielte Beeinflussung des PI3K-Signalwegs überwinden kann.

Der PI3K-Signalweg beeinflusst auch die Hirnmetastasierung bei NSCLC, wobei Veränderungen in den Genen, die den Signalweg kodieren, in Hirnmetastasen angereichert sind. Patienten mit aktivierten PI3K-Signalen in primären NSCLC-Tumorproben haben ein signifikant kürzeres hirnmetastasenfreies Überleben.

PI3K-Inhibitoren in der Behandlung von NSCLC

Der PI3K-AKT-mTOR-Signalweg ist ein wichtiger Schwerpunkt in der Krebsbehandlung, und mehrere PI3K-Inhibitoren wurden für die klinische Anwendung zugelassen. Idelalisib, der erste PI3K-Inhibitor, der 2014 zugelassen wurde, wird für spezifische B-Zell-Malignome verwendet. Andere Inhibitoren wie Copanlisib, Duvelisib, Alpelisib und Umbralisib wurden ebenfalls für verschiedene Krebsarten zugelassen.

Pan-Klasse-I-PI3K-Inhibitoren, einschließlich GDC-0941, BKM120, PX-866 und XL-147, haben in präklinischen und klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt. GDC-0941, das die p110α- und p110δ-Subtypen hemmt, wurde in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC getestet und zeigte in einigen Fällen eine partielle Reaktion. BKM120, ein weiterer Pan-Klasse-I-PI3K-Inhibitor, hat bei Krebs