Tc17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen
Autoimmunerkrankungen sind durch den Verlust der Toleranz des Immunsystems gegenüber Selbstantigenen gekennzeichnet, was zu Gewebe- und Organschäden führt. Unter den verschiedenen Immunzellsubpopulationen, die an diesen Erkrankungen beteiligt sind, wurden CD4+ T-Zellen, insbesondere Th17-Zellen, intensiv untersucht. Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass auch CD8+ T-Zellen, speziell Tc17-Zellen, eine bedeutende Rolle in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose (MS), experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis (EAE), Psoriasis, Typ-1-Diabetes (T1D), rheumatoider Arthritis (RA) und systemischem Lupus erythematodes (SLE) spielen. Dieser Übersichtsartikel zielt darauf ab, einen umfassenden Überblick über die Rolle von Tc17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen zu geben, mit einem besonderen Fokus auf MS und EAE, und ihre Funktionen mit denen von Th17-Zellen zu vergleichen.
Einleitung
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die zu erheblichen Behinderungen führt. EAE, ein Nagetiermodell der MS, war entscheidend für das Verständnis der Pathogenese der MS. Traditionell wurden MS und EAE als CD4+ T-Zell-vermittelte Erkrankungen betrachtet, wobei Th17-Zellen eine zentrale Rolle spielten. Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass auch CD8+ T-Zellen, insbesondere Tc17-Zellen, entscheidend an der Entwicklung und Progression dieser Erkrankungen beteiligt sind. Tc17-Zellen, die Interleukin (IL)-17 produzieren, weisen phänotypische und funktionelle Ähnlichkeiten mit Th17-Zellen auf und wurden mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Dieser Artikel untersucht die Biologie, Differenzierung und pathogenen Rollen von Tc17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen, mit einem Fokus auf MS und EAE.
Kurze Biologie der Typ-17-T-Zellen
Typ-17-T-Zellen, einschließlich Th17- und Tc17-Zellen, sind durch ihre Produktion von IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) gekennzeichnet. Die Differenzierung von Th17-Zellen wird durch den Transkriptionsfaktor Retinsäure-Rezeptor-verwandter Orphan-Nuklearrezeptor gamma (RORγt) reguliert, der durch Umweltsignale wie Zytokine beeinflusst wird. Th17-Zellen zeigen funktionelle Plastizität, wobei Subpopulationen sowohl IL-17 als auch Interferon (IFN)-γ (Th17.1-Zellen) oder IL-17 und IL-10 (Tr1-Zellen) produzieren. Diese Plastizität wirft Fragen nach der schützenden versus pathogenen Rolle von Th17-Zellen in verschiedenen Kontexten auf.
Tc17-Zellen, ähnlich wie Th17-Zellen, produzieren IL-17 und zeigen eine hohe Plastizität, oft mit einem Wechsel zu einem zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL)- oder Tc2-Phänotyp. Tc17-Zellen haben sich als schützend oder pathogen in verschiedenen Geweben und Erkrankungen erwiesen, einschließlich Pilzpneumonie, gastrointestinalen Krebsarten, Melanom, Psoriasis und MS. Die Differenzierung von Tc17-Zellen wird durch transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) in Kombination mit IL-6, IL-21 und IL-1 induziert und durch IL-23 aufrechterhalten. Die Transkriptionsfaktoren STAT3, IRF4 und RORγt sind entscheidend für die Entwicklung und Funktion von Tc17-Zellen.
Zytokine, Transkriptionsfaktoren und genetische Profile von Typ-17-T-Zellen
Die Differenzierung und Funktion von Th17-Zellen wird durch ein Netzwerk von Zytokinen und Transkriptionsfaktoren reguliert. IL-21 fördert die Differenzierung, das Überleben und die Expansion von Th17-Zellen, während IL-23 für ihre Aufrechterhaltung essentiell ist. TGF-β in Kombination mit IL-6 induziert die Th17-Polarisierung, während IL-12, IFN-γ und IL-4 diese hemmen. Th17-Zellen sezernieren IL-9, IL-17, IL-21 und IL-22, wobei IL-9 zu Th17-bezogenen Autoimmunerkrankungen wie EAE beiträgt.
Ebenso exprimieren Tc17-Zellen Zytokine wie IL-5, IL-13, IL-17, IL-21, IL-22, IFN-γ, TNF-α und GM-CSF. Die Differenzierung von Tc17-Zellen wird durch TGF-β, IL-6, IL-21 und IL-1 angetrieben und durch IL-23 aufrechterhalten. Die Transkriptionsfaktoren STAT3, IRF4 und RORγt sind entscheidend für die Entwicklung von Tc17-Zellen. Zusätzlich moduliert das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen (CTLA)-4 die Aktivität von STAT3, IL-17, IL-21 und RORγt, was die Differenzierung von Tc17-Zellen beeinflusst.
Plastizität oder Stabilität von Tc17-Zellen
Tc17-Zellen zeigen Plastizität, oft mit einem Wechsel zu einem CTL- oder Tc2-Phänotyp unter verschiedenen Bedingungen. Das Fehlen von CTLA-4 führt dazu, dass Tc17-Zellen RORγt und IL-17-Expression herunterregulieren und einen Wechsel zu einem CTL-Phänotyp fördern. Einige Studien haben jedoch die Stabilität von Tc17-Zellen in bestimmten Kontexten, wie Pilz- und bakteriellen Infektionen, berichtet, wo sie einen stabilen Phänotyp beibehalten und Schutz vermitteln. Die Stabilität von Tc17-Zellen wird der intrinsischen Expression von Myeloid-Differenzierungsantigen (MyD) 88 zugeschrieben, das die IL-17-Produktion über den AKT1-mTOR-Weg aufrechterhält.
Im Gegensatz dazu können Tc17-Zellen auch Tc2-ähnliche Reaktionen zeigen, insbesondere in der Haut, wo sie RORγt und GATA-3 koexprimieren und Typ-2-Zytokine wie IL-5 und IL-13 als Reaktion auf Gewebeschäden produzieren. Diese Plastizität ermöglicht es Tc17-Zellen, sich an verschiedene Immunumgebungen anzupassen, was zu ihren vielfältigen Rollen in der Immunität und Autoimmunität beiträgt.
Unterschiede in der Regulation von Tc17- und Th17-Zellen
Die Regulation von Tc17- und Th17-Zellen unterscheidet sich in mehreren Aspekten. Im Thymus unterdrückt TCF-1 Tc17-Zellen im Doppel-positiven (DP) Stadium, während es Th17-Zellen vor der Expression des CD4-Korezeptors unterdrückt. Interferon-regulatorischer Faktor 3 (IRF3) hemmt die Entwicklung von Tc17-Zellen stärker als die von Th17-Zellen. Darüber hinaus unterdrückt Dimethylfumarat (DMF), ein Medikament, das bei MS eingesetzt wird, die IL-17-Produktion in Tc17-Zellen im Vergleich zu Th17-Zellen bevorzugt. Diese Unterschiede deuten darauf hin, dass Tc17- und Th17-Zellen unterschiedliche metabolische und Signalbedürfnisse haben.
Die Plastizität von Tc17- und Th17-Zellen unterscheidet sich ebenfalls. Th17-Zellen können zu einem Th1-ähnlichen Phänotyp wechseln und pathogen werden, während Tc17-Zellen hauptsächlich bei ZNS-Autoimmunität zu einem Tc1-ähnlichen Phänotyp wechseln. Diese funktionelle Spezifität unterstreicht die einzigartigen Rollen von Tc17- und Th17-Zellen in verschiedenen Immunantworten.
Th17-Zellen in MS/EAE
Th17-Zellen wurden im Kontext von MS und EAE intensiv untersucht. Diese Zellen tragen zur Pathogenese von EAE bei Mäusen und MS bei Menschen bei. IL-17-defiziente Mäuse sind resistent gegen EAE, und Th17-Zellen finden sich in den demyelinisierenden Plaques, der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und dem Blut von MS-Patienten. Der Anti-IL-17-Antikörper Secukinumab hat gezeigt, dass er MS-Läsionen im Gehirn-MRT reduziert, was die Rolle von Th17-Zellen in der MS-Pathogenese weiter unterstützt.
Th17-Zellen werden durch IL-23, RORγt und RORα induziert, und ihre Differenzierung wird durch STAT3, BATF, IRF4 und andere Transkriptionsfaktoren moduliert. Th17-Zellen sezernieren IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, TNF-α, IFN-γ und GM-CSF, die zur entzündlichen Reaktion bei MS und EAE beitragen. TGF-β spielt eine kritische Rolle bei der Differenzierung von Th17-Zellen und der Entwicklung von EAE, obwohl seine Effekte je nach Kontext variieren können.
Therapeutische Implikationen von Th17-Zellen in MS/EAE
Mehrere therapeutische Strategien, die auf Th17-Zellen abzielen, wurden bei MS und EAE untersucht. Antikörper, die IL-17 oder den IL-17-Rezeptor targetieren, wie Secukinumab, Ixekizumab und Brodalumab, wurden für die Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zugelassen. Klinische Studien mit Anti-IL-17-Antikörpern bei MS waren jedoch weniger erfolgreich, was die Komplexität der Th17-Zell-Biologie bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen unterstreicht.
Andere therapeutische Ansätze, wie Anti-IL-23-Antikörper, haben in präklinischen Modellen von EAE vielversprechende Ergebnisse gezeigt, wurden jedoch noch nicht für die MS-Behandlung zugelassen. Darüber hinaus haben Medikamente wie IFN-β, Fingolimod und hämatopoetische Stammzelltransplantation gezeigt, dass sie Th17-Antworten abschwächen und klinische Ergebnisse bei MS-Patienten verbessern.
Entwicklung, Differenzierung und Phänotyp von Tc17-Zellen
Tc17-Zellen teilen ein ähnliches Zytokinprofil mit Th17-Zellen, was darauf hindeutet, dass ihre Entwicklung und Differenzierung durch ähnliche Faktoren reguliert werden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Kombinationen von Zytokinen, einschließlich TGF-β, IL-6, IL-21 und IL-23, die Differenzierung von murinen Tc17-Zellen induzieren können. In-vivo-Experimente, wie solche mit TGF-β-Neutralisation oder TGF-βRII-defizienten Mäusen, unterstützen weiterhin die Rolle von TGF-β bei der Differenzierung von Tc17-Zellen.
Menschliche Tc17-Zellen sind weniger gut charakterisiert, aber Studien haben gezeigt, dass sie durch TGF-β, IL-6, IL-1β und IL-23 induziert werden können. Tc17-Zellen exprimieren Zytokine wie IFN-γ, TNF-α, IL-21, IL-22, GM-CSF und Transkriptionsfaktoren wie RORγt und RORα. Oberflächenmarker wie CD161, CCR5, CCR6 und IL-23R werden ebenfalls von Tc17-Zellen exprimiert, was sie von anderen T-Zell-Subsets unterscheidet.
Tc17-Zellen und Autoimmunerkrankungen außerhalb von MS/EAE
Tc17-Zellen wurden mit mehreren Autoimmunerkrankungen jenseits von MS und EAE in Verbindung gebracht. Bei Psoriasis erkennen Tc17-Zellen Autoantigene, die von Keratinozyten exprimiert werden, und tragen zur entzündlichen Reaktion bei. Erhöhte Frequenzen von Tc17-Zellen wurden in der Epidermis psoriatischer Läsionen beobachtet, und ihre Depletion hat gezeigt, dass sie die Entwicklung von Psoriasis hemmen.
Bei Typ-1-Diabetes (T1D) sind Tc17-Zellen in den pankreatischen Lymphknoten und der Milz während der frühen Stadien der Krankheitsentwicklung erhöht. Tc17-Zellen können die Zerstörung von β-Inselzellen fördern, was zu Hyperglykämie und Diabetes führt. Bei rheumatoider Arthritis (RA) und systemischem Lupus erythematodes (SLE) produzieren Tc17-Zellen pro-inflammatorische Zytokine wie IFN-γ und TNF-α, was zur Krankheitspathogenese beiträgt.
Tc17-Zellen in MS/EAE
Tc17-Zellen wurden in der CSF und im peripheren Blut von MS-Patienten sowie in den ZNS-Infiltraten von EAE-Modellen nachgewiesen. Im Gegensatz zu Tc1-Zellen sind Tc17-Zellen nicht zytotoxisch und regulieren die Expression von T-bet und Eomes herunter, die für die Entwicklung von CD8+ T-Zellen und die Regulation von IFN-γ, Granzym B und Perforin wichtig sind.
Bei EAE verstärken Tc17-Zellen die Pathogenität von Th17-Zellen, indem sie IL-17A produzieren und die Rekrutierung von Th17-Zellen in das ZNS fördern. Diese Interaktion zwischen Tc17- und Th17-Zellen ist entscheidend für die Induktion von ZNS-Autoimmunität. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) haben gezeigt, dass sie die Polarisation von Tc17-Zellen und die IL-17A-Produktion in vitro hemmen, was einen potenziellen therapeutischen Ansatz zur Zielung von Tc17-Zellen bei MS und EAE nahelegt.
Beziehung von Tc17- und Th17-Zellen in MS/EAE
Sowohl Tc17- als auch Th17-Zellen tragen zur Pathogenese von MS und EAE bei, und es gibt Hinweise darauf, dass diese Zelltypen bei der Krankheitsentwicklung zusammenwirken. Tc17-Zellen verstärken die Pathogenität von Th17-Zellen bei EAE, und ihre Interaktion ist entscheidend für die Induktion von ZNS-Autoimmunität. Erhöhte Frequenzen von Tc17-Zellen wurden in der CSF von MS-Patienten im Frühstadium beobachtet, was darauf hindeutet, dass sie eine Rolle bei der Akkumulation von Th17-Zellen im ZNS spielen.
Schlussfolgerung und Perspektiven
Tc17-Zellen entwickeln sich zu wichtigen Akteuren in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen, einschließlich MS und EAE. Ihre Plastizität, Zytokinproduktion und Interaktion mit Th17-Zellen machen sie zu einer komplexen und dynamischen Subpopulation von T-Zellen. Während viel über die Biologie und Funktion von Tc17-Zellen gelernt wurde, ist weitere Forschung erforderlich, um ihre Rollen bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen vollständig zu verstehen und gezielte Therapien zu entwickeln. Die Unterschiede zwischen Tc17- und Th17-Zellen sowie ihre einzigartigen Beiträge zur Autoimmunität unterstreichen die Notwendigkeit eines differenzierten Ansatzes zur Behandlung dieser Erkrankungen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002083