Helicobacter pylori könnte durch Modulation der intestinalen Mikrobiota an der Entwicklung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt sein
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), zu denen Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) gehören, sind komplexe und chronische Entzündungszustände des Gastrointestinaltrakts. Sie sind durch Phasen der Remission und des Rückfalls gekennzeichnet und beeinträchtigen die Lebensqualität und Produktivität der Patienten erheblich. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden erhebliche Fortschritte beim Verständnis der Pathogenese von CED erzielt, wobei Infektionen und Immunreaktionen eine entscheidende Rolle spielen. Allerdings üben nicht alle Infektionen oder mikrobiellen Expositionen denselben Einfluss auf die Entwicklung von CED aus. Unter diesen zeigt Helicobacter pylori (H. pylori), ein bekannter Erreger, der mit chronischer atrophischer Gastritis, peptischen Ulzera und Magenkrebs assoziiert ist, in mehreren großangelegten Studien eine interessante inverse Korrelation mit CED. Dieser Artikel untersucht die potenziellen Mechanismen, durch die H. pylori die Entwicklung von CED beeinflussen könnte, insbesondere durch die Modulation der intestinalen Mikrobiota.
CED und intestinale Mikrobiota: Freund oder Feind
Die menschliche Mikrobiota ist ein komplexes Ökosystem, das Bakterien, Viren, Pilze und Bakteriophagen umfasst, die gemeinsam mit dem Wirt interagieren. Bei gesunden Erwachsenen enthält das Darmmikrobiom etwa 10^13–10^14 Bakterienzellen und rund 1.000 verschiedene Bakterienarten. Die Zusammensetzung der fäkalen Mikrobiota bleibt über die Zeit relativ stabil, wobei Schwankungen hauptsächlich durch Entwicklungs- und Umweltfaktoren wie Ernährung und Antibiotikaexposition verursacht werden. Im Kolon sind die am häufigsten vorkommenden Bakterienphyla Bacteroidetes und Firmicutes, während andere Gruppen wie Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria und Verrucomicrobia in geringeren Häufigkeiten vorhanden sind.
Die Pathogenese von CED ist eng mit einer dysregulierten Immunantwort auf die kommensale Darmflora bei genetisch prädisponierten Individuen verbunden. Dysbiose, ein Ungleichgewicht zwischen „nützlichen“ und „schädlichen“ Bakterien, ist ein Kennzeichen von CED. Patienten mit CED weisen im Vergleich zu gesunden Personen eine reduzierte Diversität und Abundanz der intestinalen Mikrobiota auf. Insbesondere zeigen mukosale Biopsien von CED-Patienten verringerte Werte von Firmicutes und Bacteroidetes und erhöhte Werte von Proteobacteria und Actinobacteria, die allgemein als schädlich für die Darmgesundheit angesehen werden. Darüber hinaus haben CED-Patienten oft reduzierte Werte von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA)-produzierenden Bakterien wie Ruminococcaceae, die eine schützende Rolle gegen intestinale Entzündungen spielen.
Interessanterweise wurde H. pylori, traditionell als schädliches Bakterium angesehen, kürzlich mit potenziell positiven Effekten bei Erkrankungen wie Asthma, rheumatoider Arthritis und CED in Verbindung gebracht. Diese Perspektivenänderung hat weitere Untersuchungen zur Rolle von H. pylori bei der Modulation der Darmmikrobiota und seinen potenziellen schützenden Effekten gegen CED angeregt.
Globale epidemiologische Trends von CED und H. pylori mit der interessanten inversen Korrelation
Die Inzidenz von CED variiert erheblich zwischen geografischen Regionen und zeigt in einigen Gebieten, insbesondere in neu industrialisierten Regionen, einen ansteigenden Trend. Beispielsweise betrugen die jährlichen prozentualen Veränderungen der Inzidenz von MC und CU in Taiwan, China, +4,0 % bzw. +4,8 %. Im Gegensatz dazu ist die Prävalenz von H. pylori-Infektionen in vielen Regionen rückläufig, einschließlich eines Rückgangs von 21,6 % auf 17,2 % bei Jugendlichen in Hangzhou, China, zwischen 2007 und 2014.
H. pylori, ein spiralförmiges, gramnegatives Bakterium, besiedelt die Magenschleimhaut von über 50 % der Weltbevölkerung. Es ist in Entwicklungsländern und bei Personen mit niedrigerem sozioökonomischen Status weiter verbreitet. Das Risiko einer H. pylori-Infektion ist mit schlechten Lebensbedingungen in der frühen Kindheit verbunden. Während infektiöse Gastroenteritis im ersten Lebensjahr ein bekannter Risikofaktor für CED ist, haben mehrere Studien eine negative Korrelation zwischen H. pylori-Seropositivität und der Entwicklung von CED gezeigt, unabhängig von Alter, Ethnizität, H. pylori-Testmethoden oder CED-Subtyp. Diese inverse Beziehung ist besonders stark für MC im Vergleich zu CU.
Es wurden mehrere Hypothesen vorgeschlagen, um diese inverse Korrelation zu erklären, darunter sozioökonomische Faktoren und die Gegenwirkung der H. pylori-Infektion auf das Immunsystem. Die genauen Mechanismen bleiben jedoch unklar. Aktuelle präklinische und realweltliche Studien deuten darauf hin, dass H. pylori die intestinale Mikrobiota beeinflussen und dadurch das Risiko von CED modulieren könnte.
H. pylori-Infektion und die Veränderung der intestinalen Mikrobiota
H. pylori-Infektionen sind bekannt dafür, Veränderungen im gastrischen Mikroenvironment zu induzieren, aber neuere Studien haben gezeigt, dass sie auch die intestinale Mikrobiota beeinflussen. In einem mongolischen Gerbil-Modell führte eine chronische H. pylori-Infektion (14 Monate) zu Veränderungen in der Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota, insbesondere im distalen Teil des Gastrointestinaltrakts. Bemerkenswerterweise stieg die Abundanz von Akkermansia, einem mit der Darmgesundheit assoziierten nützlichen Bakterium, im Dickdarm infizierter Tiere an.
Ebenso zeigte eine Studie mit einem C57BL/6-Mausmodell der H. pylori-Infektion, dass H. pylori die mikrobielle Populationsstruktur des distalen Darms über die Zeit beeinflusst, wobei persistierende Veränderungen 1, 3 und 6 Monate nach der Infektion beobachtet wurden. Beim Menschen fand eine Studie mit 47 Teilnehmern aus einer Region mit hoher H. pylori-Prävalenz, dass Personen mit früherer oder aktueller H. pylori-Infektion höhere Artenvielfalt und Shannon-Index-Werte aufwiesen als solche ohne Infektion. Insbesondere nahm die Abundanz von Bacteroidetes ab, während die Abundanz von Firmicutes in der H. pylori-positiven Gruppe zunahm.
Die genauen Mechanismen, durch die H. pylori die intestinale Mikrobiota moduliert, sind nicht vollständig verstanden, aber es wird angenommen, dass das Typ-IV-Sekretionssystem des Bakteriums beteiligt ist, das deutliche Verschiebungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota induziert. Darüber hinaus könnten H. pylori-induzierte Hypochlorhydrie und Hypergastrinämie im oberen Gastrointestinaltrakt zu Veränderungen in der Mikrobiota des Dickdarms beitragen.
Veränderungen der Immunantwort durch H. pylori beeinflussen die Entwicklung von CED
Neben seinen Auswirkungen auf die intestinale Mikrobiota moduliert die H. pylori-Infektion auch die Immunantwort des Wirts, was die Entwicklung von CED beeinflussen könnte. H. pylori-Infektionen sind mit der Aktivierung regulatorischer T-Zellen (Treg) verbunden, die pro-inflammatorische Th1-, Th17- und Th2-Antworten unterdrücken. In Mausmodellen von CED wurde gezeigt, dass H. pylori-induzierte Treg-Zellen die Symptome von Kolitis lindern. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass H. pylori-Infektionen die Werte von CD19+ Interleukin-10 (IL-10)+ regulatorischen B-Zellen (Breg) erhöhen, die mukosale Entzündungsreaktionen im Darm abschwächen.
H. pylori-DNA hat auch gezeigt, dass sie die Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine durch dendritische Zellen unterdrückt und die Schwere von Kolitis in experimentellen Modellen abschwächt. Darüber hinaus mildert die luminale Verabreichung von H. pylori-Genom-DNA die Schwere von chronischer experimenteller Kolitis. Diese Befunde deuten darauf hin, dass H. pylori durch seine Modulation der Immunantwort schützende Effekte gegen CED ausüben könnte.
Die Rolle von mikrobiell abgeleiteten Metaboliten im Darm bei CED
Mikrobiell abgeleitete Metaboliten wie SCFAs und Gallensäuren spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Darmgesundheit und der Modulation von Immunantworten. SCFAs, die von Bakterien wie Ruminococcaceae produziert werden, haben vielfältige Auswirkungen auf die mukosale Immunität, einschließlich der Expansion von Treg-Zellen, der Hemmung von Histondeacetylasen und der Aufrechterhaltung der epithelialen Homöostase durch die Produktion von IL-18. Reduzierte mikrobielle Diversität und verringerte Werte von SCFA-produzierenden Bakterien bei CED-Patienten können zu einer beeinträchtigten Funktion der Epithelzellen, einer veränderten Differenzierung von Treg-Zellen und einer erhöhten mukosalen Entzündung führen.
H. pylori-Infektionen haben gezeigt, dass sie die Abundanz von SCFA-produzierenden Bakterien wie Akkermansia im Darm erhöhen. Dies legt nahe, dass H. pylori-induzierte Veränderungen in der intestinalen Mikrobiota zu seinen schützenden Effekten gegen CED beitragen könnten. Die Auswirkungen von H. pylori auf mikrobiell abgeleitete Metaboliten und ihre Rolle bei der Entwicklung von CED müssen jedoch weiter untersucht werden.
Die Auswirkungen der H. pylori-Eradikation auf die intestinale Mikrobiota und das CED-Risiko
Die Standardbehandlung für H. pylori-Infektionen umfasst eine 14-tägige bismuthaltige Quadrupeltherapie. Obwohl sie effektiv bei der Eradikation von H. pylori ist, verändert diese Behandlung die intestinale Mikrobiota erheblich, reduziert die bakterielle Diversität und führt zu langfristigen Veränderungen in der Zusammensetzung der Mikrobiota. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Eradikationstherapie einen dramatischen Rückgang von Actinobacteria verursacht, wobei einige Patienten auch vier Jahre nach der Behandlung eine veränderte Mikrobiota aufwiesen.
Diese Veränderungen in der intestinalen Mikrobiota nach der H. pylori-Eradikation könnten die bei CED-Patienten beobachtete Dysbiose nachahmen und das Risiko der CED-Entwicklung erhöhen. Eine Studie aus Taiwan, China, fand heraus, dass die H. pylori-Eradikationstherapie mit einem signifikant erhöhten Risiko für Autoimmunerkrankungen, einschließlich CED, verbunden war. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer sorgfältigen Abwägung der potenziellen langfristigen Folgen der H. pylori-Eradikation, insbesondere bei Patienten mit hohem CED-Risiko.
Fazit
Die kumulativen Belege aus präklinischen und realweltlichen Studien deuten auf eine potenzielle negative Assoziation zwischen H. pylori-Infektion und CED hin. H. pylori-induzierte Veränderungen in der intestinalen Mikrobiota, einschließlich erhöhter Diversität, erhöhter Werte von Firmicutes und des Vorhandenseins von nützlichen Bakterien wie Akkermansia, könnten zu seinen schützenden Effekten gegen CED beitragen. Darüber hinaus moduliert H. pylori die Immunantwort des Wirts, indem es anti-inflammatorische Signalwege fördert, die das Risiko von CED weiter reduzieren könnten.
Die wahllose Eradikation von H. pylori, insbesondere in Populationen mit hohem CED-Risiko, könnte jedoch unbeabsichtigte Konsequenzen haben. Die langfristigen Veränderungen in der intestinalen Mikrobiota nach der Eradikationstherapie könnten die bei CED-Patienten beobachtete Dysbiose nachahmen und das Risiko der CED-Entwicklung erhöhen. Daher könnte eine selektive Eradikation und Überwachung von Patientengruppen mit hohem Risiko für H. pylori-bedingte Folgeerkrankungen wie Magenulzera und Krebs angemessener sein als eine universelle Eradikation.
Weitere Forschung ist erforderlich, um die genauen Mechanismen zu klären, durch die H. pylori die intestinale Mikrobiota und die Immunantwort moduliert, sowie die langfristigen Folgen der H. pylori-Eradikation auf die Darmgesundheit und das CED-Risiko. Das Verständnis dieser Mechanismen wird wertvolle Einblicke in die potenziellen therapeutischen Anwendungen von H. pylori bei der Prävention und Behandlung von CED bieten.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002008