Schnitzler-Syndrom und Schnitzler-ähnliche Syndrome
Das Schnitzler-Syndrom ist eine seltene, im Erwachsenenalter auftretende autoinflammatorische Erkrankung, die durch chronischen urtikariellen Hautausschlag, wiederkehrendes Fieber, Arthralgien oder Arthritis, monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und ausgeprägte systemische Entzündungen gekennzeichnet ist. Das Syndrom wird häufig unterdiagnostiziert, da es selten ist und die vielfältigen klinischen Manifestationen dazu führen können, dass Patienten Dermatologen, Allergologen, Hämatologen oder Rheumatologen aufsuchen. Die Erkennung des Schnitzler-Syndroms ist von entscheidender Bedeutung, da es bemerkenswert gut auf eine Interleukin (IL)-1-Blockade anspricht. Darüber hinaus zeigen viele Fälle von Schnitzler-ähnlichen Syndromen, die die diagnostischen Kriterien für das klassische Schnitzler-Syndrom nicht erfüllen, ebenfalls eine ausgezeichnete Reaktion auf IL-1-Inhibitoren. Die Überproduktion von IL-1 bei diesen Erkrankungen ist oft mit somatischen Mosaik-Gewinn-von-Funktion-Mutationen im NLRP3-Gen verbunden, obwohl bei klassischem Schnitzler-Syndrom keine NLRP3-Genmutationen identifiziert wurden. Zusammenfassend repräsentieren das Schnitzler-Syndrom und Schnitzler-ähnliche Syndrome ein Spektrum von IL-1-vermittelten autoinflammatorischen Erkrankungen im Erwachsenenalter.
Einleitung
Das Schnitzler-Syndrom wurde erstmals 1972 von der französischen Dermatologin Dr. Liliane Schnitzler beschrieben und 1974 weiter definiert. Das Syndrom ist durch chronischen urtikariellen Hautausschlag und monoklonale Gammopathie gekennzeichnet, die die beiden wesentlichen Merkmale für die Diagnose darstellen. Das Schnitzler-Syndrom wird heute als eine im Erwachsenenalter auftretende autoinflammatorische Erkrankung anerkannt. Aufgrund seiner Seltenheit wurden viele Fälle in früheren Berichten unterdiagnostiziert. Unbehandelte Patienten leiden unter schweren Morbiditäten aufgrund systemischer Entzündungen. Die IL-1-Blockade-Therapie ist hochwirksam, wobei die Mehrheit der Patienten eine langfristige Remission erreicht. Fälle mit ähnlichen klinischen Merkmalen, die jedoch die diagnostischen Kriterien für das Schnitzler-Syndrom nicht erfüllen, sogenannte Schnitzler-ähnliche Syndrome, sprechen ebenfalls dramatisch auf die IL-1-Blockade an. Diese Übersichtsarbeit zielt darauf ab, das Bewusstsein für diese seltene, aber behandelbare Erkrankung zu erhöhen, das aktuelle Verständnis zu aktualisieren und zukünftige Forschungsrichtungen zu diskutieren.
Klassisches Schnitzler-Syndrom
Epidemiologie
Das Schnitzler-Syndrom ist extrem selten, mit über 300 in der Literatur berichteten Fällen. Die Mehrheit der Fälle stammt aus den Vereinigten Staaten, Frankreich und Deutschland, wobei die Patienten hauptsächlich kaukasischer Herkunft sind. Einige Fälle wurden in chinesischen und japanischen Bevölkerungsgruppen berichtet, was die betroffenen ethnischen Gruppen erweitert. Die tatsächliche Prävalenz ist unbekannt, aber viele Fälle werden wahrscheinlich unterdiagnostiziert. Eine retrospektive Studie an der Mayo Clinic ergab, dass nur 16 von 62 Fällen, die die Lipsker-Diagnosekriterien erfüllten, tatsächlich diagnostiziert wurden. Angesichts der Prävalenz von MGUS in der Allgemeinbevölkerung könnte die geschätzte Prävalenz des Schnitzler-Syndroms höher sein als derzeit angenommen.
Diagnostische Überlegungen
Die Lipsker-Diagnosekriterien, die 2001 vorgeschlagen wurden, erfordern zwei wesentliche Merkmale: chronischen urtikariellen Hautausschlag und monoklonale IgM- (oder IgG-)Gammopathie sowie mindestens zwei von acht Nebenkriterien. Die später vorgeschlagenen Straßburger Diagnosekriterien erfordern ebenfalls diese beiden wesentlichen Merkmale, beinhalten jedoch mehr objektive Befunde in den Nebenkriterien. Beide Kriteriensätze wurden validiert und funktionieren gut in der klinischen Praxis. Die monoklonale IgM-Komponente ist bei 94% der Patienten vorhanden, wobei IgG die Minderheit ausmacht. Die Diagnose des Schnitzler-Syndroms erfordert den Ausschluss anderer Erkrankungen, die seine Symptome nachahmen können.
Klinische Merkmale
Das Schnitzler-Syndrom präsentiert sich typischerweise mit chronischem urtikariellem Hautausschlag, monoklonaler Gammopathie und systemischer Entzündung. Knochenschmerzen, oft als Knochenumbau bezeichnet, sind ein charakteristisches Merkmal, das bei 55% der Patienten vorhanden ist. Knochenbildgebungsstudien zeigen Osteosklerose und eine erhöhte Aufnahme bei Knochenszintigraphien. Periphere Neuropathie ist relativ häufig, und Hörverlust, obwohl selten, wurde berichtet. Die histologischen Merkmale der Hautläsion beim Schnitzler-Syndrom werden als neutrophile urtikarielle Dermatose (NUD) bezeichnet, die durch perivaskuläre und interstitielle neutrophile Infiltrate ohne Vaskulitis gekennzeichnet ist.
Pathogenese
Die Pathogenese des Schnitzler-Syndroms beinhaltet die Überproduktion von IL-1 und verwandten Zytokinen. Obwohl bei klassischem Schnitzler-Syndrom keine NLRP3-Genmutationen identifiziert wurden, zeigen In-vitro-Studien erhöhte Spiegel von Entzündungszytokinen wie IL-1α, IL-1β, IL-6 und TNF. IL-18, ein weiteres IL-1-Familien-Zytokin, ist ebenfalls bei Patienten mit Schnitzler-Syndrom erhöht. Die Bildung von Neutrophilen-Extrazellulären-Traps (NETosis) wurde in der Haut und systemischen Entzündung, die beim Schnitzler-Syndrom beobachtet wird, impliziert. Erhöhte Spiegel von CCL2, einem Chemokin, das Monozyten anzieht, korrelieren mit der Krankheitsaktivität und Knochenschmerzen. Die B-Zell-Klonalität wurde untersucht, aber keine gemeinsamen Autoantigene wurden identifiziert. Die Dichotomie zwischen Entzündung und Gammopathie legt nahe, dass IL-1 nicht für die B-Zell-Klonalexpansion verantwortlich ist, aber IL-18 eine Rolle spielen könnte.
Risiko der Entwicklung hämatologischer Malignome
Patienten mit Schnitzler-Syndrom haben ein Risiko, hämatologische Malignome zu entwickeln, insbesondere die Waldenström-Makroglobulinämie (WM). Das Risiko wird auf 20% innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose geschätzt. Eine langfristige Nachsorge ist unerlässlich, um die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen zu überwachen. Die IL-1-Blockade verändert nicht den Spiegel der monoklonalen Komponenten, daher ist eine engmaschige Überwachung weiterhin erforderlich.
Entwicklung der AA-Amyloidose
Die AA-Amyloidose, verursacht durch die Ablagerung von Serum-Amyloid-A (SAA)-Fibrillen, ist eine potenzielle Komplikation des Schnitzler-Syndroms. Die Prävalenz der AA-Amyloidose beim Schnitzler-Syndrom ist niedriger als bei anderen autoinflammatorischen Erkrankungen, bleibt aber eine lebensbedrohliche Komplikation, die eine engmaschige Überwachung erfordert.
Behandlung
IL-1-Blockade
Die IL-1-Blockade hat das Management des Schnitzler-Syndroms dramatisch verändert. Anakinra, ein rekombinanter IL-1-Rezeptorantagonist, ist der am häufigsten verschriebene IL-1-Blocker mit einer hohen Wirksamkeitsrate. Canakinumab, ein monoklonaler Antikörper gegen IL-1β, und Rilonacept, ein Fusionsprotein, das als Köderrezeptor für IL-1 wirkt, haben ebenfalls in klinischen Studien Wirksamkeit gezeigt. Die IL-1-Blockade induziert bei der Mehrheit der Patienten eine schnelle und anhaltende Remission.
Anti-IL-6-Behandlung
Tocilizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, hat gemischte Ergebnisse beim Schnitzler-Syndrom gezeigt. Einige Patienten erreichen eine vollständige Remission, während andere den Nutzen im Laufe der Zeit verlieren. Tocilizumab kann bei Nichtansprechen auf die IL-1-Blockade oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden.
Rituximab
Rituximab, ein monoklonaler Antikörper gegen CD20 auf B-Lymphozyten, wurde beim Schnitzler-Syndrom aufgrund der Anwesenheit von monoklonaler Gammopathie versucht. Die Reaktion auf Rituximab ist variabel, wobei einige Patienten eine vollständige Remission erreichen und andere keinen Nutzen zeigen.
Anti-TNF- und Anti-IL-17-Therapie
TNF-Inhibitoren haben beim Schnitzler-Syndrom nur begrenzte Wirksamkeit gezeigt, wobei einige Fälle über eine Verschlimmerung der Symptome berichten. Die Anti-IL-17-Therapie, die IL-17A ins Visier nimmt, kann bei Patienten, die auf die IL-1-Blockade nicht ansprechen, von Vorteil sein, aber weitere Studien sind erforderlich.
Schnitzler-ähnliche Syndrome
Schnitzler-ähnliche Syndrome umfassen Fälle mit klinischen Merkmalen, die dem Schnitzler-Syndrom ähneln, aber die diagnostischen Kriterien nicht erfüllen. Diese Fälle sprechen oft auf die IL-1-Blockade an, was die Bedeutung der Erkennung dieses Spektrums von Erkrankungen unterstreicht.
Chronischer urtikarieller Hautausschlag ohne monoklonale Gammopathie
Einige Patienten präsentieren sich mit chronischem urtikariellem Hautausschlag und anderen Merkmalen des Schnitzler-Syndroms, aber ohne monoklonale Gammopathie. Diese Patienten können später eine monoklonale Gammopathie entwickeln, was die Notwendigkeit einer langfristigen Nachsorge unterstreicht.
Monoklonale Gammopathie ohne chronischen urtikariellen Hautausschlag
Andere Patienten präsentieren sich mit monoklonaler Gammopathie und systemischer Entzündung, aber ohne den charakteristischen urtikariellen Hautausschlag. Diese Fälle, die als monoklonale Gammopathie, Arthralgien und rezidivierendes Fieber-Syndrom (MGARF) bezeichnet werden, können ebenfalls auf die IL-1-Blockade ansprechen.
Schlussbemerkungen
Das Schnitzler-Syndrom ist eine seltene, aber behandelbare autoinflammatorische Erkrankung im Erwachsenenalter, die durch chronischen urtikariellen Hautausschlag und monoklonale Gammopathie gekennzeichnet ist. Die Erkennung dieser Erkrankung ist aufgrund ihrer dramatischen Reaktion auf die IL-1-Blockade von entscheidender Bedeutung. Schnitzler-ähnliche Syndrome, die klinische Merkmale teilen, aber die diagnostischen Kriterien nicht erfüllen, sprechen ebenfalls gut auf die IL-1-Inhibition an. Eine langfristige Nachsorge ist unerlässlich, um die Entwicklung hämatologischer Malignome und der AA-Amyloidose zu überwachen. Ein erhöhtes Bewusstsein und Verständnis des Schnitzler-Syndroms und der Schnitzler-ähnlichen Syndrome werden die Diagnose und das Management verbessern, was zu besseren Ergebnissen für die Patienten führt.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002015