Umfassende Analyse identifiziert Aurora-Kinasen als kritische prognostische Prädiktionsgene bei Brustkrebs
Brustkrebs (BC) bleibt weltweit die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Frauen. Trotz bedeutender Fortschritte im Verständnis der Krankheit und der Entwicklung gezielter Therapien bleibt die Prognose für viele Patienten schlecht. Dies ist weitgehend auf die Heterogenität von Brustkrebs zurückzuführen, die es schwierig macht, den Krankheitsverlauf vorherzusagen und Behandlungen effektiv anzupassen. In diesem Zusammenhang ist die Identifizierung neuer Biomarker, die als prognostische Indikatoren und therapeutische Ziele dienen können, von entscheidender Bedeutung. Ein vielversprechender Forschungsansatz konzentriert sich auf die Aurora-Kinase (AURK)-Familie, die eine wichtige Rolle bei der Zellteilung spielt und mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht wurde.
Die Aurora-Kinase-Familie besteht aus drei Mitgliedern: AURKA, AURKB und AURKC. Diese Serin/Threonin-Kinasen sind essentiell für die Regulation der Chromosomentrennung während der Zellteilung. AURKA ist hauptsächlich an der Einleitung der Mitose, der Zentriolentrennung und der Bildung des bipolaren Spindelapparats beteiligt. AURKB hingegen ist entscheidend für die bidirektionale Trennung der Chromosomen und die Synthese von zentromerischen Mikrotubuli. AURKC teilt ähnliche Funktionen mit AURKB während der Mitose. Angesichts ihrer kritischen Rollen bei der Zellteilung kann eine Fehlregulation dieser Kinasen zu genomischer Instabilität führen und zur Tumorentstehung beitragen.
Frühere Studien haben die Beteiligung von Aurora-Kinasen an verschiedenen Krebsarten, einschließlich Magen-, Eierstock-, Darm-, Gebärmutterhals- und Brustkrebs, hervorgehoben. Bei Brustkrebs wurde eine Überexpression von AURKA und AURKB mit schlechter Prognose, Chemoresistenz und Metastasierung in Verbindung gebracht. Eine umfassende Analyse der Expressionsmuster, des prognostischen Werts und der funktionellen Rollen der gesamten AURK-Familie bei Brustkrebs fehlte jedoch bisher. Diese Studie zielt darauf ab, diese Lücke zu schließen, indem sie eine systematische bioinformatische Analyse und experimentelle Validierung durchführt, um die biologischen Rollen, die prognostische Bedeutung und die immunologischen Funktionen von AURKs bei Brustkrebs zu untersuchen.
Die Studie nutzte mehrere bioinformatische Webportale, darunter ONCOMINE, Gene Expression Profiling Interactive Analysis (GEPIA), Kaplan-Meier Plotter, cBioPortal, Metascape, GeneMANIA und LinkedOmics, um die Expression, den prognostischen Wert und die klinischen Funktionen von AURKs bei Brustkrebs zu bewerten. Darüber hinaus wurden die Ergebnisse anhand von menschlichen Gewebeproben validiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression von AURKA und AURKB in Brustkrebsgeweben im Vergleich zu normalen Geweben signifikant erhöht war. Diese Hochregulierung wurde in verschiedenen Brustkrebs-Subtypen beobachtet und war mit fortgeschrittenen Tumorstadien assoziiert. Darüber hinaus korrelierte eine hohe Expression von AURKA und AURKB mit einem schlechteren Gesamtüberleben (OS), rezidivfreiem Überleben (RFS) und fernmetastasenfreiem Überleben (DMFS) bei Brustkrebspatienten.
Die Studie identifizierte auch spezifische Assoziationen zwischen AURKA/AURKB und mehreren tumorassoziierten Kinasen, miRNAs und Transkriptionsfaktoren. Beispielsweise wurde festgestellt, dass AURKA und AURKB mit Polo-like Kinase 1 (PLK1) und Cyclin-abhängiger Kinase 1 (CDK1) interagieren, die den Zellzyklus regulieren. Darüber hinaus waren AURKA und AURKB mit miRNAs wie miR-507 und miR-381 assoziiert, die mit Tumorsuppression und Chemoresistenz in Verbindung gebracht wurden. Der Transkriptionsfaktor E2F1, der eine Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielt, wurde ebenfalls mit AURKA und AURKB in Verbindung gebracht.
Die funktionelle Anreicherungsanalyse ergab, dass AURKA und AURKB an mehreren wichtigen Signalwegen beteiligt sind, darunter der Zellzyklus, Platinmedikamentenresistenz, ErbB-Signalweg, Hippo-Signalweg und Nukleotidbindungs- und Oligomerisierungsdomänen-ähnliche Rezeptor-Signalwege. Diese Signalwege sind entscheidend für die Tumorentstehung und Krebsprogression, was darauf hindeutet, dass AURKA und AURKB potenzielle therapeutische Ziele sein könnten.
Die Studie untersuchte auch die Beziehung zwischen AURKs und der Infiltration von Immunzellen bei Brustkrebs. Unter Verwendung der Tumor Immune Estimation Resource (TIMER)-Datenbank fanden die Forscher heraus, dass die Expressionsniveaus von AURKA und AURKB mäßig mit der Infiltration von B-Zellen und dendritischen Zellen (DCs) korrelierten. Dies legt nahe, dass AURKs das Tumormikromilieu und die Immunantwort beeinflussen könnten, was Auswirkungen auf Immuntherapiestrategien haben könnte.
Im Gegensatz zu AURKA und AURKB zeigte AURKC keine signifikante Hochregulierung in Brustkrebsgeweben im Vergleich zu normalen Geweben. Darüber hinaus war die AURKC-Expression nicht mit klinischen Parametern oder der Prognose bei Brustkrebspatienten assoziiert. Es wurde jedoch festgestellt, dass AURKC mit Kinasen wie Ataxia-Teleangiektasie-Mutierte (ATM) und dem Mesenchymal-Epithelialen Übergangs (MET)-Proto-Onkogen sowie miRNAs wie miR-128A und miR-128B interagiert. Diese Befunde deuten darauf hin, dass AURKC zwar eine Rolle bei Brustkrebs spielen könnte, seine Auswirkungen jedoch im Vergleich zu AURKA und AURKB weniger ausgeprägt sind.
Die Ergebnisse der Studie wurden durch eine Immunhistochemie (IHC)-Analyse von menschlichen Brustkrebsgeweben weiter validiert. Die Ergebnisse bestätigten, dass die Proteinspiegel von AURKA und AURKB in Brustkrebsgeweben signifikant höher waren als in normalen Geweben. Diese experimentelle Validierung unterstreicht die bioinformatischen Befunde und hebt das Potenzial von AURKA und AURKB als Biomarker für Brustkrebs hervor.
Die in dieser Studie durchgeführte umfassende Analyse liefert wertvolle Einblicke in die Rollen von AURKs bei Brustkrebs. Die Hochregulierung von AURKA und AURKB in Brustkrebsgeweben, ihre Assoziation mit einer schlechten Prognose und ihre Beteiligung an wichtigen Signalwegen unterstreichen ihr Potenzial als prognostische Biomarker und therapeutische Ziele. Darüber hinaus legt die Korrelation zwischen AURKs und der Infiltration von Immunzellen nahe, dass diese Kinasen das Tumormikromilieu und die Immunantwort beeinflussen könnten, was Auswirkungen auf die Immuntherapie haben könnte.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass AURKA und AURKB kritische Akteure bei der Progression und Prognose von Brustkrebs sind. Ihre Hochregulierung in Brustkrebsgeweben, ihre Assoziation mit schlechten Überlebensergebnissen und ihre Beteiligung an wichtigen Signalwegen machen sie zu vielversprechenden Kandidaten für weitere Forschung und therapeutische Entwicklung. Zukünftige Studien sollten sich auf die Entwicklung gezielter Therapien konzentrieren, die die Aktivität von AURKA und AURKB hemmen, sowie auf die Erforschung ihrer Rolle bei der Modulation des Tumor-Immun-Mikromilieus. Durch die Nutzung der Erkenntnisse aus dieser Studie könnte es möglich sein, die Prognose und Behandlungsergebnisse für Brustkrebspatienten zu verbessern.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002025