Hepatitis D: Fortschritte und Herausforderungen

Die Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV) stellt die schwerste Form der viralen Hepatitis dar, die durch eine rasche Progression zu Zirrhose, Leberdekompensation und hepatozellulärem Karzinom (HCC) gekennzeichnet ist. Obwohl HDV vor über 40 Jahren entdeckt wurde, hat es nur begrenzte Aufmerksamkeit von der wissenschaftlichen und öffentlichen Gemeinschaft erhalten. Eine effektive Bekämpfung der Hepatitis D erfordert fortgeschrittenes wissenschaftliches Wissen und gemeinsame Anstrengungen verschiedener Interessengruppen. Diese Übersichtsarbeit betont die jüngsten Fortschritte in der HDV-Virologie, Epidemiologie, klinischen Merkmalen, Behandlung und Prävention und hebt gleichzeitig die verbleibenden Herausforderungen und Chancen für Fortschritte in diesem Bereich hervor.

Einleitung

Virale Hepatitis, die durch hepatotrope Viren verursacht wird, ist ein bedeutendes globales Problem der öffentlichen Gesundheit. Im Jahr 2016 verabschiedete die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine Strategie zur Eliminierung der viralen Hepatitis bis 2030, die sich hauptsächlich auf Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV) konzentrierte. Das Hepatitis-D-Virus (HDV), ein Satellitenvirus, das mit HBV koinfiziert, wurde jedoch weitgehend übersehen. Es wird geschätzt, dass weltweit etwa 240 bis 350 Millionen Menschen mit einer chronischen HBV-Infektion leben, und eine HDV-Koinfektion verschlimmert den Schweregrad der akuten und chronischen viralen Hepatitis. HDV ist ein wesentlicher Beitrag zur viralen Hepatitis-assoziierten Zirrhose, zum HCC und zur Mortalität. Die Sensibilisierung und Forschung müssen verstärkt werden, um spezifische Strategien zur Prävention und Kontrolle der HDV-Infektion zu entwickeln.

HDV-Virologie

HDV wurde in den 1970er Jahren in Leberbiopsien und Serum von chronischen HBV-Patienten mit schwerer Hepatitis identifiziert. Das International Committee on Taxonomy of Viruses klassifiziert HDV als archetypisches Mitglied der Familie Deltaviridae, das die Gattung Deltavirus repräsentiert. Kürzlich wurden HDV-ähnliche Viren (Deltaviren) in einer Vielzahl von Wirten entdeckt, darunter Vögel, Schlangen, Nagetiere, Weißwedelhirsche, Waldmurmeltiere, Fische, Amphibien und sogar Wirbellose. Dies deutet darauf hin, dass HDV eine viel längere evolutionäre Geschichte hat als bisher angenommen, obwohl sein Ursprung ungewiss bleibt.

HDV ist ein defektes RNA-Virus, das vollständig auf zelluläre Enzyme für die Genomreplikation und auf HBV für die Ausbreitung in Hepatozyten angewiesen ist. Nach dem Eintritt werden sowohl das genomische RNA (gRNA) als auch das antigenomische RNA (agRNA) durch zelluläre DNA-abhängige RNA-Polymerasen über einen Doppel-Rollkreis-Mechanismus synthetisiert. Das HDV-Genom kodiert nur ein funktionelles offenes Leseraster für die Translation von zwei Isoformen des Hepatitis-Delta-Antigens (HDAg): kleines HDAg (S-HDAg) und großes HDAg (L-HDAg). Nach posttranslationalen Modifikationen assemblieren die HDAg-Proteine mit der HDV-gRNA zu HDV-Ribonukleoproteinen (RNPs), die dann von drei HBV-Hüllproteinen (kleines/mittleres/großes HBV-Oberflächenantigen, S/M/L-HBsAg) umhüllt werden, um infektiöse HDV-Partikel zu erzeugen. HDV teilt sich die gleichen Hüllproteine und den gleichen Eintrittsrezeptor, das Natriumtaurocholat-Cotransport-Polypeptid (NTCP), mit HBV, was die hepatische Tropismus beider Viren erklärt.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass HDV-RNPs künstlich in Hüllen mehrerer nicht-HBV-bezogener Viren verpackt werden können, wie z. B. Hepacivirus, Flavivirus und Vesiculovirus, wodurch der Austritt von HDV-RNPs aus infizierten Zellen und der anschließende Eintritt in Zelllinien, die ihre jeweiligen Rezeptoren exprimieren, ermöglicht wird. In humanisierten Mäusen kann eine HDV-Monoinfektion intrahepatisch mindestens sechs Wochen in Abwesenheit von HBV persistieren, und infektiöse HDV-Partikel können nach einer HBV-Superinfektion freigesetzt werden. Diese Ergebnisse stellen die Vorstellung eines Ko-Evolutionsprozesses zwischen Deltaviren und Hepadnaviren in Frage und unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Forschung zur HDV-Virologie.

Genomklassifikation

HDV ist das kleinste humane Virus mit einem zirkulären negativen Einzelstrang-RNA (ssRNA)-Genom, das aus etwa 1672 bis 1697 Nukleotiden besteht, abhängig vom Stamm. HDV weist eine hohe genetische Diversität auf, wobei die Nukleotiddivergenz zwischen verschiedenen Stämmen 35 % übersteigt. Homologe Rekombinationen zwischen verschiedenen HDV-Stämmen wurden bei Patienten mit Mehrstamm-Infektionen berichtet und in Laborsettings beobachtet. HDV-Rekombinanten sind jedoch selten und breiten sich nicht weit als zirkulierende rekombinante Formen aus.

Während der viralen Replikation sind drei Formen von HDV-RNA vorhanden: gRNA, agRNA und Boten-RNA. Dies hat zu Inkonsistenzen in der Klassifikation von HDV-Sequenzen in öffentlichen Datenbanken geführt. Ein standardisiertes Klassifikationssystem wurde vorgeschlagen, das HDV-Stämme in acht Genotypen und 18 Subtypen einteilt. Dieses System soll potenzielle Inkonsistenzen in zukünftigen Forschungen und im klinischen Management vermeiden.

Epidemiologie

Der erste Versuch, die regionale Epidemiologie von HDV zu schätzen, wurde 1996 in Südamerika durchgeführt, basierend auf Daten aus den 1980er und 1990er Jahren. Diese Studie kam zu dem Schluss, dass etwa 5 % der HBV-Träger in Südamerika mit HDV koinfiziert waren, was 300.000 Menschen in der Region zu dieser Zeit entsprach. Nachfolgende globale Schätzungen variierten stark, wobei jüngste Studien darauf hindeuten, dass die HDV-Prävalenz unter HBV-Trägern zwischen 4,5 % und 13,02 % liegt, was 12 bis 60 Millionen Infektionen weltweit entspricht.

Die HDV-Prävalenz variiert erheblich zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen und Regionen. Hohe Prävalenzraten werden bei intravenösen Drogenkonsumenten, HCV-koinfizierten Personen und HIV-koinfizierten Patienten beobachtet. Beispielsweise kann die Prävalenz bei intravenösen Drogenkonsumenten in einigen Ländern bis zu 80 % erreichen. Im Gegensatz dazu ist die Prävalenz bei Blutspendern und asymptomatischen HBV-Trägern viel niedriger.

Geografisch weisen HDV-Genotypen unterschiedliche Verteilungsmuster auf: Genotyp 1 ist weltweit verbreitet; Genotypen 2 und 4 sind hauptsächlich in Asien zu finden; Genotyp 3 ist in Südamerika zu finden; und Genotypen 5 bis 8 sind in Afrika zu finden. Das gleichzeitige Vorhandensein spezifischer HBV- und HDV-Genotypen in bestimmten Regionen kann die HDV-Prävalenzraten beeinflussen. Groß angelegte epidemiologische Studien sind jedoch erforderlich, um dieses Konzept zu validieren.

Klinische Merkmale

HDV- und HBV-Koinfektion oder Superinfektion weisen unterschiedliche klinische Merkmale auf. Die meisten Koinfektionsfälle bei immunkompetenten Erwachsenen können das Virus spontan eliminieren. Diejenigen, die HBV nicht eliminieren können, entwickeln jedoch oft eine chronische Koinfektion. Die Superinfektion, die auftritt, wenn HDV eine Person infiziert, die chronisch mit HBV infiziert ist, verschlimmert in der Regel die bestehende chronische Hepatitis B.

Die HDV-Exposition kann eine Reihe von Ergebnissen haben, von asymptomatischer Infektion bis hin zu akutem Leberversagen und Letalität. Chronische Hepatitis D ist mit der schwersten Form der chronischen viralen Hepatitis verbunden, mit rascher Progression zu Fibrose, Zirrhose und Leberdekompensation. Längsschnittstudien haben gezeigt, dass ein großer Teil der chronischen Hepatitis-D-Patienten innerhalb von fünf Jahren eine Zirrhose und innerhalb von zehn Jahren ein HCC entwickeln. Der HDV-Genotyp beeinflusst auch den Krankheitsverlauf, wobei HDV-1 und HDV-3 mit schwererer Hepatitis assoziiert sind als HDV-2 und HDV-4.

Therapeutische Entwicklung

Jahrzehntelang war pegyliertes Interferon (IFN) alpha das einzige Behandlungsschema, das von internationalen Leitlinien empfohlen wurde. Eine langfristige anhaltende virologische Ansprechrate wird jedoch nur bei einer Minderheit der Patienten erreicht. Jüngste Fortschritte in der HDV-Virologie haben zur Erforschung neuer therapeutischer Optionen geführt, die verschiedene Stadien des HDV-Lebenszyklus anzielen.

Bulevirtid (Hepcludex), das 2020 in Europa zugelassen wurde, ist ein subkutan verabreichtes Lipopeptid, das den Eintritt von HBV/HDV in Hepatozyten hemmt. Lonafarnib, ein oral verabreichter Farnesyltransferase-Inhibitor, blockiert die Prenylierung von L-HDAg und hemmt die Virionenassemblierung. REP2139, ein Nukleinsäurepolymer, blockiert selektiv die Assemblierung subviraler Partikel und senkt die Serum-HDV-RNA-Spiegel. Diese neuartigen Therapien bieten Hoffnung auf eine effektivere Behandlung der HDV-Infektion.

Prävention

Da HDV nur im Kontext einer HBV-Infektion übertragen wird, sollte die HBV-Impfung in der Allgemeinbevölkerung vor HDV-Übertragung schützen. Die globale Einführung des Hepatitis-B-Impfstoffs hat zu einem dramatischen Rückgang der Zahl der HBsAg-Träger geführt. Die globale Belastung durch HDV bleibt jedoch erheblich, was die Notwendigkeit einer verstärkten Sensibilisierung, Screening und Interventionen, insbesondere in Hochrisikopopulationen, unterstreicht.

Zusammenfassung und Perspektive

HDV ist ein besonderes Satellitenvirus mit einzigartigen virologischen Eigenschaften. Es wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis des HDV-Lebenszyklus gemacht, aber weitere Forschung ist erforderlich, um Virus-Wirt-Interaktionen und den möglichen Ursprung von HDV zu erforschen. Eine genaue Schätzung der globalen Belastung durch HDV erfordert hochwertige epidemiologische Studien und standardisierte diagnostische Werkzeuge. Die therapeutische Entwicklung hat große Durchbrüche erzielt, wobei Bulevirtid ein erfolgreiches Beispiel ist. Die Entwicklung neuartiger in vitro-Modelle wird voraussichtlich zur Entdeckung weiterer therapeutischer Optionen führen. Es bleiben jedoch viele Herausforderungen bei der Bekämpfung der Hepatitis D bestehen, die gemeinsame Anstrengungen verschiedener Interessengruppen erfordern, um Forschung, öffentliche Gesundheit und Patientenversorgung zu verbessern und zur globalen Mission der Eliminierung der viralen Hepatitis bis 2030 beizutragen.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002011