Ein chinesisches Mädchen mit Turner-Syndrom und Duchenne-Muskeldystrophie: Diagnostik und Management einer Doppeldiagnose

Das Turner-Syndrom (TS) und die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) repräsentieren unterschiedliche genetische Erkrankungen mit divergierenden klinischen Verläufen. TS, eine Geschlechtschromosomen-Aneuploidie (45,X oder Mosaizismus), tritt bei etwa 1:2.000 weiblichen Neugeborenen auf und ist durch Kleinwuchs, gonadale Dysgenesie und Multisystembeteiligung gekennzeichnet. DMD, eine X-chromosomal-rezessive Erkrankung durch pathogene Varianten im DMD-Gen, betrifft etwa 1:4.560 männliche Neugeborene in China und führt zu progredientem Muskelschwund, erhöhter Serum-Kreatinkinase (CK) und vorzeitiger Mortalität. Das gleichzeitige Auftreten beider Erkrankungen ist äußerst selten, mit nur sieben dokumentierten Fällen in der medizinischen Literatur vor diesem Fallbericht. Dieser Artikel präsentiert klinische, genetische und therapeutische Erkenntnisse einer 9-jährigen chinesischen Patientin mit TS und DMD, die die Komplexität von Doppeldiagnosen und deren Management verdeutlichen.

Klinische Präsentation und diagnostischer Weg

Die Patientin, ein 9-jähriges Mädchen aus der Provinz Hebei, wurde im Beijing Children’s Hospital aufgrund von Kleinwuchs, progredienter Muskelschwäche und watschelndem Gang vorgestellt. Erste Symptome zeigten sich ab dem 3. Lebensjahr mit auffälligem Kleinwuchs, initial als familiär bedingt interpretiert (Muttergröße: 150 cm; Großmutter: 149 cm). Mit 4,75 Jahren betrug ihre Körpergröße 91,8 cm (−4,21 Standardabweichungen [SD]), deutlich unterhalb der Wachstumskurven. Bei Vorstellung maß sie 111 cm (−3,98 SD) und zeigte klassische TS-Merkmale: tiefer Haaransatz im Nacken, Flügelfell, Schildthorax, weitstehende invertierte Mamillen, Cubitus valgus und Nagelhypoplasie. Atypische Gesichtsmerkmale umfassten aufwärts gerichtete Lidspalten, Strabismus und einen kleinen Mund.

Die muskuloskelettale Untersuchung ergab proximale Muskelschwäche, Gowers-Zeichen (Aufrichten über den „Vierfüßlerstand“), Wadenhypertrophie und Lendenlordose. Serummarker waren deutlich erhöht: CK 6.566 IU/l (Norm: 25–200 IU/l), Aspartat-Aminotransferase (AST) 110,4 U/l und Alanin-Aminotransferase (ALT) 140 U/l. Die Elektromyographie (EMG) bestätigte eine myogene Pathologie. Der Intelligenztest (Wechsler Nonverbal Scale) ergab einen Score von 66 (grenzwertige bis leichte Beeinträchtigung). Bildgebende Verfahren zeigten keine kardiovaskulären oder renalen Anomalien; die Hypophysen-MRT war unauffällig.

Genetische Bestätigungen

Die Karyotypanalyse wies einen nicht-mosaischen 45,X-Karyotyp nach (50 Zellen analysiert). Ein SNP-Array bestätigte die Monosomie X ohne Mosaik. Genetisches Testing identifizierte eine Frameshift-Variante in Exon 72 des DMD-Gens: *c.10273delT (p.S3425Pfs20)*, vererbt durch die asymptomatische Mutter (CK: 136,4 U/l; Normbereich). Die Großmutter war negativ für die Variante, was eine de-novo-Mutation ausschloss. Das Vorliegen der DMD*-Variante auf dem einzigen X-Chromosom (bedingt durch TS) erklärte die DMD-Symptomatik, da kein zweites X-Chromosom zur Kompensation zur Verfügung stand.

Therapeutische Interventionen und Verlauf

Ein multidisziplinäres Team initiierte ab dem 9. Lebensjahr eine Therapie mit rekombinantem humanem Wachstumshormon (rhGH; Polyethylenglycol-konjugiertes GH [PEG-GH] 0,2 mg/kg/Woche) zur Behandlung des Kleinwuchses. Coenzym Q10 und physikalische Rehabilitation (Sprunggelenks-/Kniestretching) wurden zur Verlangsamung des Muskelabbaus eingesetzt. Nach einem Jahr stieg die Körpergröße auf 115,8 cm (−3,86 SD) bei einem Knochenalter von 10 Jahren. Trotz Therapie blieben die CK-Werte erhöht (6.478 IU/l), AST 112 U/l und ALT 174,9 U/l. Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) stieg von 240 auf 403 µg/l (Norm: 88–452 µg/l), während IGFBP3, EKG und Echokardiographie unauffällig blieben.

Literaturreview und vergleichende Analyse

Sieben frühere TS-DMD-Fälle (1965–2020) wurden analysiert. Die Karyotypen umfassten 45,X (3 Fälle), 45,X/46,XX-Mosaik (2 Fälle) und 46,X,i(X)(q10) (2 Fälle). Klinische Überlappungen zwischen TS und DMD verzögerten häufig die Diagnose, da muskuläre Symptome initial dem TS zugeschrieben wurden. Beispielsweise entwickelte ein 9-jähriges Mädchen mit 45,X/46,XX-Mosaik eine progrediente Schwäche, Skoliose und Verlust der Gehfähigkeit bis zum 9. Lebensjahr – analog zum hier beschriebenen Fall. Nur ein früherer Fall dokumentierte eine GH-Therapie, jedoch ohne Ergebnisangabe.

Diagnostische und therapeutische Herausforderungen

Die Koexistenz von TS und DMD stellt besondere Anforderungen:

1. Diagnostische Komplexität: TS-assoziierte Lymphödeme, Skelettanomalien und milde Hypotonie können frühe DMD-Symptome maskieren. Erhöhte CK-Werte (Leitmarker der DMD) sind bei TS untypisch und erfordern bei muskuloskelettalen Auffälligkeiten eine neuromuskuläre Abklärung.
2. GH-Therapie bei DMD: Obwohl GH bei TS-induziertem Kleinwuchs etabliert ist, bleibt die Sicherheit bei DMD unklar. Präklinische Studien deuten auf potenzielle Progression von Muskelentzündung oder Fibrose hin, jedoch zeigte dieser Fall keine Nebenwirkungen.
3. Reproduktionsberatung: Die Mutter (asymptomatische Überträgerin) hat ein 50%iges Risiko der Variantenweitergabe. Für die Patientin erfordern die TS-bedingte Ovarialinsuffizienz und DMD-assoziierte Behinderung frühzeitige Diskussionen über Fertilitätserhalt und Palliativversorgung.

Pathophysiologische Einblicke

TS entsteht durch partiellen oder vollständigen X-Chromosomenverlust, während DMD auf Dystrophin-Mangel durch DMD-Mutationen beruht. Bei Frauen inaktiviert typischerweise ein X-Chromosom das mutierte Allel, wodurch Überträgerinnen meist asymptomatisch bleiben. Bei TS-Patientinnen mit einem einzigen X-Chromosom, das eine DMD-Variante trägt, führt das Fehlen eines zweiten X-Chromosoms zur vollständigen DMD-Expression. Dieser Mechanismus unterstreicht die Bedeutung genetischer Tests bei TS-Patientinnen mit atypischer neuromuskulärer Symptomatik.

Zukunftsperspektiven

1. Langzeit-Sicherheit von GH: Prospektive Register sollten GH-Effekte und muskuloskelettale Outcomes bei TS-DMD-Patienten erfassen.
2. Neue Therapien: Exon-Skipping-Agentien (z.B. Eteplirsen) oder Gentherapien für DMD könnten evaluiert werden, wobei Interaktionen mit GH unerforscht sind.
3. Psychosoziale Unterstützung: Doppeldiagnosen erfordern angepasste psychologische Begleitung für Familien mit progredienter Behinderung und Stigmatisierung durch Kleinwuchs.

Schlussfolgerung

Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung genetischer Tests bei komplexen Diagnosen, insbesondere wenn klinische Merkmale über eine einzelne Erkrankung hinausgehen. Die frühzeitige Identifikation von DMD bei TS-Patienten ermöglicht zeitnahe Interventionen, jedoch bleiben Fragen zur GH-Sicherheit und Langzeitprognose offen. Kliniker müssen eine hohe Sensibilität für überlappende genetische Störungen entwickeln und molekulare Diagnostik nutzen, um seltene Krankheitsbilder optimal zu managen.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001159