Bericht über ein Mädchen mit Noonan-Syndrom Typ 9 und bilateralem Lymphödem der unteren Extremitäten
Das Noonan-Syndrom (NS) ist eine häufige genetische Multisystemerkrankung, die durch eine gestörte Signalweiterleitung im Ras-MAPK-Signalweg verursacht wird. Die Prävalenz wird auf 1:1000–2500 geschätzt. Das Syndrom wurde erstmals von Jacqueline Noonan beschrieben, die neun Patienten mit Pulmonalklappenstenose, Kleinwuchs, Hypertelorismus, leichter Intelligenzminderung, Pterygium colli, Hodenhochstand und Skelettfehlbildungen dokumentierte. Lymphatische Störungen, obwohl selten, sind mit NS assoziiert. Diese können in jedem Alter auftreten, manifestieren sich jedoch meist bei Geburt. Trotz der Assoziation mit NS sind lymphatische Störungen bislang unzureichend charakterisiert. Mutationen in Genen des Ras/MAPK-Signalwegs erklären etwa 70% der Fälle, was für genetische Beratung und Lebensführung entscheidend ist.
Dieser Bericht beschreibt einen seltenen Fall von Noonan-Syndrom Typ 9 bei einer asiatischen Patientin mit persistierender, progredienter bilateraler Lymphdysplasie der unteren Extremitäten. Die 9-jährige Patientin chinesischer, nicht-konsanguiner Eltern wurde 2016 im Peking-Kinderkrankenhaus klinisch mit NS diagnostiziert. Sie wurde aufgrund eines chronischen bilateralen Lymphödems der unteren Extremitäten und Kleinwuchs vorgestellt, die seit sechs Jahren bestanden. Das Ödem begann links ohne erkennbare Ursache mit lokaler Hautrötung, Überwärmung und Blasenbildung. Die Eltern bemerkten zudem einen im Vergleich zu Gleichaltrigen verzögerten Wachstumsverlauf, der jedoch aufgrund eines angeborenen Vorhof- und Ventrikelseptumdefekts (ASD/VSD) zunächst vernachlässigt wurde. Nach acht Monaten entwickelte sich ein rechtsseitiges Ödem mit Ausbreitung zur Vulva, woraufhin eine stationäre Einweisung erfolgte. Die Patientin hatte mit einem Jahr eine Herzoperation erhalten.
Die körperliche Untersuchung zeigte eine Körpergröße von 115 cm (<3. Perzentile) und ein Gewicht von 21 kg (<3. Perzentile). Auffälligkeiten umfassten generalisierte Hyperpigmentierung, krauses Haar, tiefen Nackenansatz, prominente Stirn, Hypertelorismus mit abfallenden Lidspalten, tiefsitzende retrovertierte Ohren mit verdicktem Helix, beidseitige Ptosis, Protrusio bulbi, volle Lippen und einen breiten Pterygium colli. Der Thorax war breit mit Mamillenabstand von 14,5 cm. Es bestand ein nicht-dellbares Ödem der unteren Extremitäten (betont infragenual) mit verhärteter, dunkler Haut und bläulichen Subkutanzonen. Zusätzlich fielen ein Vulvaödem mit Pigmentierung und fehlende Pubes auf.
Die Chromosomenanalyse ergab einen normalen Karyotyp (46,XX) ohne SRY-Gen. Sonografisch zeigten sich keine venösen Pathologien, jedoch bestätigte die Lymphszintigrafie eine primäre Lymphdysplasie mit Lymphangiektasien und fehlendem linkem Venenwinkel. Eine milde Intelligenzminderung korrelierte mit schulischen Leistungseinbußen.
Zur präzisen Subklassifizierung wurde eine genetische Analyse im Zentrallabor für Genetik und Stoffwechsel (Guangxi) durchgeführt, die eine heterozygote c.800T>A (p.M267K)-Mutation im SOS2-Gen nachwies. Diese bereits beschriebene pathogene Variante bestätigte die Diagnose NS Typ 9. Die Therapie umfasste symptomatische Maßnahmen (Kompression, Rehabilitation), jedoch wurde aufgrund der SOS2-Mutation von einer Wachstumshormontherapie abgeraten.
NS kann sporadisch oder familiär auftreten, wobei 60% der Fälle auf de novo-Mutationen zurückgehen. Charakteristische faziale und muskuloskelettale Merkmale sind diagnostisch wegweisend. Bislang wurden NS-Fälle in China primär phänotypisch beschrieben, weder Genotypisierungen noch Lymphödeme wurden berichtet. Lymphödeme als Sekundärmanifestation lymphatischer Fehlbildungen treten bei <20% der NS-Patienten auf. Merkmale wie Pterygium colli oder Ptosis könnten auf pränatale Ödeme zurückzuführen sein.
Dieser Fall einer 9-Jährigen mit bilateralem Lymphödem und Vulvabeteiligung stellt eine Rarität dar. Bisher wurden nur zwei ähnliche Fälle (Miller et al.) beschrieben: Ein 27-jähriger Mann mit Beginn der Beinödeme mit 16 Jahren sowie dessen Mutter mit seit dem 7. Lebensjahr bestehendem schmerzfreien Ödem. Bis heute sind 13 NS-assoziierte Gene bekannt, die alle in den Ras/MAPK-Signalweg involviert sind. Über 70% der Fälle sind genetisch aufklärbar. PTPN11-Mutationen verursachen >50% der Fälle, während SOS1– (13%), KRAS– (<5%) und andere Mutationen (z.B. SOS2) <1% ausmachen.
Yamamoto et al. identifizierten erstmals SOS2-Mutationen (p.M267K, M267R, T376S, T264K) in der DH-Domäne bei NS Typ 9. Die hier nachgewiesene SOS2-c.800T>A-Mutation unterstreicht die Pathogenität dieser Variante und repräsentiert den ersten Bericht bei asiatischen Patienten.
Bei 50–70% der NS-Patienten liegt ein Kleinwuchs vor, typischerweise mit postnataler Wachstumsverzögerung. Ein Subkollektiv hat ein erhöhtes Tumorrisiko, bedingt durch Ras/MAPK-Dysregulation. Ähnlich der Tumorgenese führen RASopathien durch Gain-of-function-Mutationen (z.B. PTPN11, SOS1) oder Loss-of-function-Mutationen (z.B. NF1) zu ERK-Signalaktivitätssteigerung. Aufgrund der Homologie von SOS1 und SOS2 könnten SOS2-Varianten ebenfalls onkogenes Potenzial besitzen.
Eine aktuelle Studie demonstrierte die Sicherheit und Effektivität einer Langzeit-rhGH-Therapie (50–75 µg/kg/Tag) bei 15 präpubertären NS-Kindern. Eine prätherapeutische Genotypisierung wird jedoch empfohlen, um Risiken bei seltenen Subtypen (z.B. SOS2) auszuschließen – ein Ansatz, der mit den Prinzipien der Präzisionsmedizin konform geht.
Die Autoren bestätigen, dass alle erforderlichen Einwilligungen der Erziehungsberechtigten vorliegen. Die Studie wurde durch das Nationale Schlüsselforschungs- und Entwicklungsprogramm Chinas (Nr. 2016YFC0901505) gefördert. Interessenkonflikte bestehen nicht.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000096