Die Chemokin-ähnliche Faktor-ähnliche MARVEL-Transmembrandomäne enthaltende Familie bei Autoimmunerkrankungen
Die Chemokin-ähnliche Faktor-ähnliche MARVEL-Transmembrandomäne enthaltende Familie (CMTM) umfasst Proteine, die eine bedeutende Rolle im Immunsystem spielen. Diese Proteine werden in verschiedenen Immunzellen exprimiert und sind an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen beteiligt. Dieser Artikel gibt einen umfassenden Überblick über die CMTM-Familie, mit Fokus auf Struktur, Expression und deren Einbindung in Autoimmunerkrankungen. Die Familie besteht aus CKLF1 und CMTM1-8, wobei jedes Mitglied einzigartige Eigenschaften und Funktionen in der Immunregulation aufweist.
Einführung in die CMTM-Familie
Die CMTM-Familie wurde vom Peking University Human Disease Gene Research Center entdeckt. Das erste Mitglied, CKLF1, wurde aus Phytohämagglutinin (PHA)-stimulierten U937-Zellen isoliert. Weitere Mitglieder (CKLFSF1-8) wurden mittels Bioinformatik und reverser Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion identifiziert. Das Human Gene Nomenclature Committee benannte diese Gene später in CMTM1-8 um, basierend auf strukturellen Merkmalen, die zwischen klassischen Chemokinen und der Transmembran-4-Superfamilie (TM4SF) liegen.
CMTM-Mitglieder werden in verschiedenen Geweben und Immunzellen, einschließlich peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), exprimiert. Sie regulieren Immunprozesse und stehen im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen. Besonders hervorzuheben ist ihre Rolle bei der Aktivierung von T- und B-Zellen, Chemotaxis und der Steuerung entzündlicher Reaktionen.
CMTM-Familienmitglieder und ihre Funktionen im Immunsystem
CKLF1
CKLF1 liegt auf Chromosom 16q22.1 und besitzt vier Exons und drei Introns. Es existieren drei alternative Spleißvarianten: CKLF2, CKLF3 und CKLF4. CKLF1 und CKLF3 sind sekretorische Proteine, während CKLF2 und CKLF4 Transmembranproteine darstellen. CKLF1 unterscheidet sich von klassischen Chemokinen durch eine CC-Motiv-Struktur ohne zusätzliche C-terminale Cysteine.
CKLF1 ist ein funktioneller Ligand für den C-C-Chemokin-Rezeptor 4 (CCR4), der auf CD4+ Th2-Lymphozyten, dendritischen Zellen (DCs), Basophilen und Thrombozyten exprimiert wird. Die Interaktion zwischen CKLF1 und CCR4 ist entscheidend für die Rekrutierung und Homing aktivierter Leukozyten. CKLF1 zeigt zudem chemotaktische Aktivität gegenüber Lymphozyten, Makrophagen und Neutrophilen und fördert die T-Zell-Aktivierung.
Die C-terminalen Sekretionsformen C19 und C27 wirken als Agonist bzw. Antagonist von CCR4. Beide Peptide hemmen die SDF-1-induzierte Chemotaxis durch Bindung an CCR4 und Aktivierung des PI3K/PKC-Signalwegs. Zudem verstärken sie die Fähigkeit unreifer DCs, T-Zell-Proliferation und IFN-γ-Produktion zu induzieren.
CMTM1-5
CMTM1-4 liegt im Gencluster auf Chromosom 16q22.1. CMTM1 weist sieben Exons und 23 Isoformen auf, ist im Hoden und Tumorgewebe hoch exprimiert und könnte an Spermatogenese oder Tumorgenese beteiligt sein. CMTM2, eng mit CMTM1 verknüpft, wird in Knochenmark und CD4+ T-Zellen exprimiert und hemmt die HIV-1-Transkription via AP-1- und CREB-Signalwege.
CMTM3 ist im Immunsystem und männlichen Reproduktionssystem prominent und wird in ruhenden B-Zellen, CD4+ T-Zellen und Monozyten exprimiert. Es wird über Exosomen freigesetzt und reguliert Immunprozesse. CMTM4, mit drei Transkriptvarianten, steuert PD-L1. CMTM5 auf Chromosom 14q11.2 wird im Granulozyten-System exprimiert und via Vesikel sezerniert, möglicherweise mit immunologischen Funktionen.
CMTM6-8
CMTM6-8 liegt auf Chromosom 3p22. CMTM6 reguliert die PD-L1-Expression und damit die Anti-Tumor-Immunität. CMTM7 verbindet den B-Zell-Rezeptor (BCR) mit B-cell linker protein (BLNK) und initiiert BLNK-Signaltransduktion. CMTM8 ähnelt strukturell TM4SF11 und hemmt EGF-induzierte Signalwege.
CMTM-Familienmitglieder und Autoimmunerkrankungen
Autoimmunerkrankungen sind durch eine gegen Selbstantigene gerichtete Immunantwort gekennzeichnet, die zu Gewebeschäden führt. CMTM-Mitglieder sind hierbei entscheidend involviert.
CKLF1
CKLF1 ist mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), Lupusnephritis (LN), rheumatoider Arthritis (RA) und Psoriasis assoziiert. Bei SLE vermittelt es Neutrophilenaktivierung, IFN-Produktion und B-Zell-Funktion. Eine hohe CKLF1-Expression korreliert mit exzessiver Chemotaxis inflammatorischer Zellen in LN.
In RA-Synovium ist CKLF1 hochreguliert und fördert Leukozyteninfiltration, Entzündung und Neoangiogenese. Bei Psoriasis sind CKLF1 und CCR4 in Läsionen stark exprimiert. CKLF1 stimuliert die Proliferation mikrovaskulärer Endothelzellen und Entzündung via MAPK/ERK-Signalweg.
CMTM1
CMTM1 ist in Celastrol-behandelten RA-Synovialfibroblasten (RASFs) herunterreguliert. Celastrol induziert zytosolische Ca2+-Mobilisierung, was auf eine Rolle von CMTM1 in der Ca2+-Signalgebung hindeutet.
CMTM2
CMTM2 ist bei Osteoarthritis (OA) im Vergleich zu gesunden Kontrollen reduziert. Es zeigt differentielle Expression bei systemischer Sklerose (SSc) und ist im peripheren Blut von Spondylitis ankylosans (AS)-Patienten hochreguliert.
CMTM3
CMTM3 interagiert verstärkt mit Autoantikörpern bei SLE und primärem Sjögren-Syndrom (pSS).
CMTM4
CMTM4 ist ein neu identifiziertes Kandidatengen in SLE-Epistasienetzwerken. Seine Promotor-Methylierung unterscheidet sich signifikant bei SLE, RA und pSS.
CMTM5
CMTM5 ist bei SLE und pSS hypermethyliert, bei RA jedoch hypomethyliert. Antisense-Transkription dominiert bei SLE, was auf immunologische Dysregulation hindeutet.
CMTM6
CMTM6 ist in Neutrophilen von Antiphospholipid-Syndrom (APS)-Patienten hochreguliert, einer Erkrankung mit Thrombosen und Antiphospholipid-Antikörpern.
CMTM7 und CMTM8
Diese Mitglieder wurden bisher hauptsächlich in Tumor- und kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben. Ein Zusammenhang mit Autoimmunität ist nicht bekannt.
Zusammenfassung
Die CMTM-Familie spielt eine zentrale Rolle im Immunsystem und in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen. CKLF1 ist besonders gut untersucht und mit SLE, LN, RA und Psoriasis assoziiert. Weitere Mitglieder wie CMTM1-8 tragen zur Immunregulation bei. Vertiefte mechanistische Studien könnten neue diagnostische und therapeutische Ansätze ermöglichen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000747