Aktuelle Forschungsergebnisse zur myokardialen Regeneration
Ischämische Herzerkrankungen (IHD) bleiben weltweit eine führende Ursache für Morbidität und Mortalität, wobei der Myokardinfarkt (MI) ihre schwerste Manifestation darstellt. Ein MI führt typischerweise zum Verlust von Herzgewebe, das durch fibröses Narbengewebe ersetzt wird, was zu myokardialem Remodeling, eingeschränkter Herzfunktion und letztlich Herzinsuffizienz führt. Die Reduktion der Narbenbildung und die Förderung der myokardialen Regeneration sind daher entscheidend, um den Krankheitsverlauf nach einem MI umzukehren oder zu verzögern. Dieser Artikel fasst die neuesten Erkenntnisse zur myokardialen Regeneration zusammen, mit Fokus auf Mechanismen der Kardiomyozyten (CM)-Regeneration bei Neugeborenen und potenziellen Therapiestrategien für Erwachsene.
Regenerationsfähigkeit neonataler Kardiomyozyten
Neonatale Mäuse können innerhalb der ersten sieben Lebenstage nach einer Verletzung, einschließlich MI, ihr Herz vollständig regenerieren, was innerhalb eines Monats zur strukturellen und funktionellen Erholung führt. Diese Fähigkeit geht jedoch nach dem siebten Lebenstag verloren. Studien deuten darauf hin, dass auch neonatale Menschen eine intrinsische Regenerationsfähigkeit besitzen könnten. Die Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen bietet Ansatzpunkte für die Herzreparatur bei adulten Säugetieren.
Rolle von Zellzyklusregulatoren
Der Zellzyklus wird durch Proteine wie Zykline, Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) und CDK-Inhibitoren (CDKIs) gesteuert. Die Überexpression von Zyklin A2, D2 und B induziert DNA-Synthese und CM-Mitose bei adulten Säugetieren. Die Knockout-Modelle von p21, p27 und p57 können die Proliferation adulter CMs nach MI aktivieren. Aktuelle Studien zeigen, dass CDK1, CDK4, Zyklin B1 und D1 die CM-Proliferation bei adulten Mäusen, Ratten und Menschen effektiv stimulieren.
Transkriptionsfaktoren und nichtkodierende RNAs
Der Transkriptionsfaktor Meis1 hemmt die CM-Proliferation nach der Geburt, während dessen Deletion das proliferative Zeitfenster verlängert. E2F2 und Tbx20 fördern ebenfalls die CM-Proliferation. Nichtkodierende RNAs wie miRNA-15, miRNA-34a und miRNA-128 wirken hemmend, wohingegen miRNA-590, miRNA-199 und der miRNA-17-92-Cluster proliferationsfördernd sind. LncRNAs (z. B. ECRAR, CPR) und circRNAs (z. B. Nfix) spielen eine Schlüsselrolle bei der kardialen Reparatur.
Signalwege und inflammatorische Prozesse
Der Hippo-Signalweg reguliert über die Effektoren YAP und TAZ die CM-Proliferation. Eine Aktivierung von YAP oder Hemmung des Hippo-Wegs fördert die Regeneration. Weitere Signalwege wie PI3K/AKT, JAK/STAT und Wnt/β-Catenin sind ebenfalls beteiligt. Akute Entzündungen induzieren in neonatalen Herzen CM-Proliferation, wobei embryonale Makrophagen eine Schlüsselrolle spielen. Bei adulten Herzen dominieren knochenmarkstämmige Makrophagen, die diese Reaktion unterdrücken.
Einfluss von Hypoxie und oxidativem Stress
Mitochondriale ROS induzieren CM-Zellzyklusarrest, während zytoplasmatisches H2O2 (vermittelt durch NOX4) die Proliferation fördert. Systemische Hypoxie reduziert mitochondriale ROS, aktiviert die CM-Mitose und könnte über HIFs und PHDs wirken.
Epigenetische Regulation und Proteinasen
Posttranslationale Histonmodifikationen (z. B. DNA-Methylierung, Deacetylierung) beeinflussen die Zyklinexpression. Die Inhibition von GSK-3β und Aktivierung von ERBB2 induzieren CM-Proliferation. p38 MAPK hemmt die Regeneration, während dessen Hemmung sie fördert.
Schlussfolgerungen
Die endogene Proliferation adulter CMs stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Funktionserholung nach MI dar. Die Interaktion zwischen den beschriebenen Mechanismen und methodische Limitationen müssen jedoch weiter erforscht werden, bevor klinische Anwendungen möglich sind. Multidisziplinäre präklinische und klinische Studien sind erforderlich, um diese Hürden zu überwinden.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000693