Doppelblinde, Doppel-Dummy, randomisierte, kontrollierte multizentrische Studie zu 99Tc-Methylendiphosphonat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-systemische Entzündungserkrankung, die durch Synovialhyperplasie, Gelenkschäden und fortschreitende Zerstörung von Knorpel und subchondralem Knochen gekennzeichnet ist. Typischerweise manifestiert sich die RA bilateral-symmetrisch, initial oft an den kleinen Fingergelenken. Konventionelle synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) wie Methotrexat (MTX), Leflunomid und Sulfasalazin sind in China First-Line-Therapien. Bei Therapieversagen kommen biologische DMARDs oder JAK-Inhibitoren zum Einsatz. Dennoch besteht ein ungedeckter Bedarf, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko für strukturelle Knochenschäden.
99Tc-Methylendiphosphonat (99Tc-MDP), eine in China patentierte Verbindung aus Technetium-99 und Methylendiphosphonat, wird seit 2000 bei RA und Osteoporose eingesetzt. Klinische Beobachtungsstudien zeigten eine schnelle Reduktion von Gelenkschmerzen und -schwellungen. 99Tc-MDP moduliert γδ-T-Zellen und CD4+CD25+Foxp3+-Tregs, senkt den Rheumafaktor (RF) und könnte DMARD-Eigenschaften besitzen. Diese Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von 99Tc-MDP plus MTX im Vergleich zu Monotherapien.
Methodik
Diese multizentrische, doppelblinde, doppel-dummy Studie (GCP-konform, Deklaration von Helsinki) rekrutierte 178 MTX-naive RA-Patienten (ACR-1987-Kriterien, Krankheitsdauer ≥3 Jahre) mit moderater bis schwerer Aktivität (≥4 geschwollene, ≥6 druckempfindliche Gelenke; DAS28-ESR ≥3,2). Die Patienten wurden randomisiert in drei Gruppen (48 Wochen Therapie):
- 99Tc-MDP (5 µg/Tag i.v.) + MTX (10–15 mg/Woche)
- MTX + Placebo
- 99Tc-MDP + Placebo
Primäre Endpunkte: ACR20-Ansprechen (Woche 24) und Veränderung des modifizierten totalen Sharp-Scores (mTSS; Woche 48). Sekundäre Endpunkte: ACR50/70, DAS28-ESR. Röntgenaufnahmen (Hände/Füße) wurden von unabhängigen Radiologen bewertet.
Ergebnisse
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ACR-Ansprechen (Woche 24):
- ACR20: 69,5 % (Kombination) vs. 50,8 % (MTX) und 47,5 % (99Tc-MDP; p < 0,05).
- ACR50: 35,6 % (Kombination) vs. 33,9 % (MTX) und 11,9 % (99Tc-MDP).
- ACR70: 20,3 % (Kombination) vs. 11,9 % (MTX) und 6,8 % (99Tc-MDP).
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Radiologische Progression (Woche 48):
- mTSS-Anstieg signifikant geringer unter Kombination (72,2 % ohne Progression) und 99Tc-MDP-Monotherapie (60,0 %) vs. MTX (36,4 %; p < 0,01).
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Sicherheit:
- Keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (UEs).
- Häufigste UEs: Leukopenie (2/59 Kombination, 5/59 MTX, 1/59 99Tc-MDP) und Leberenzymerhöhung (1/59, 5/59, 2/59).
Diskussion
Die Kombination von 99Tc-MDP mit MTX zeigte überlegene Wirksamkeit hinsichtlich Krankheitsaktivität und Knochenschutz. Die antiresorptive Wirkung von 99Tc-MDP, vermutlich durch Hemmung von Osteoklasten und TNF-α/IL-6, erklärt die reduzierte radiologische Progression. In-vitro- und Tiermodelle belegen eine Suppression knochenabbauender Faktoren und Förderung der Gelenkreparatur. Im Gegensatz zu reinen Antiresorptiva (Bisphosphonate, Denosumab) kombiniert 99Tc-MDP antientzündliche und immunmodulatorische Effekte.
Einschränkungen
Die Generalisierbarkeit ist durch die Fokussierung auf chinesische Patienten mit fortgeschrittener RA begrenzt. Die optimale Dosierung und Anwendungsdauer bedarf weiterer Forschung.
Schlussfolgerung
99Tc-MDP plus MTX hemmt strukturelle Schäden und verbessert die Krankheitsaktivität bei RA, bei guter Sicherheit. Künftige Studien sollten den Nutzen bei früher RA prüfen.
Interessenkonflikte
Keine angegeben.
Finanzierung
Die Studie wurde durch das National Natural Science Foundation of China (81771770) unterstützt.
DOI
10.1097/CM9.0000000000001527