Erweiterung des phänotypischen Spektrums der m.5703G>A-Mutation im mitochondrialen tRNAAsn-Gen von mitochondrialer Myopathie zum Syndrom der myoklonischen Epilepsie mit ragged-red-Fasern (MERRF)
Mitochondriale Erkrankungen umfassen eine Gruppe von Störungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) oder Kern-DNA verursacht werden und zu einer beeinträchtigten zellulären Energieproduktion sowie Multisystembeteiligung führen. Aufgrund der Heterogenität der Mutationen und variierenden Gewebebeteiligungen zeigen diese Erkrankungen ein breites klinisches Spektrum. Ein Beispiel ist das MERRF-Syndrom (myoklonische Epilepsie mit ragged-red-Fasern), das durch Myoklonien, generalisierte Epilepsie, zerebelläre Ataxie und mitochondriale Myopathie mit ragged-red-Fasern (RRFs) gekennzeichnet ist. Zusätzliche Merkmale können Hörstörungen, psychiatrische Symptome und Dysarthrie umfassen. Über 20 heteroplasme Punktmutationen wurden als ursächlich für MERRF identifiziert, wobei die m.8344A>G-Mutation im mitochondrialen tRNALys-Gen (MT-TK) mit etwa 80% der Fälle am häufigsten ist. Bei bis zu 10% der MERRF-Patienten bleibt die genetische Ursache jedoch ungeklärt, was die Komplexität mitochondrialer Erkrankungen unterstreicht.
Die m.5703G>A-Mutation im mitochondrialen tRNAAsn-Gen (MT-TN) wurde bisher mit mitochondrialer Myopathie (MM) assoziiert, jedoch nicht mit MERRF. Dieser Fallbericht beschreibt einen Patienten mit typischem MERRF-Syndrom und heteroplasmer m.5703G>A-Mutation, wodurch sowohl das genotypische Spektrum von MERRF als auch das phänotypische Spektrum dieser Mutation erweitert werden.
Fallbericht
Ein 34-jähriger chinesischer Mann stellte sich erstmals im Alter von 18 Jahren mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (1×/Jahr über 10 Jahre) vor. Mit 23 Jahren entwickelten sich tägliche Myoklonien der Extremitäten, des Körpers oder Kopfes. Trotz Kombinationstherapie mit Valproinsäure und Levetiracetam blieben die Anfälle unkontrolliert. Mit 31 Jahren traten Muskelschwäche und -atrophie aller Extremitäten, Fatigue, Belastungsintoleranz, bilaterale Blickparese, leichte Ptosis rechts, Schwäche der Kaumuskulatur sowie milde Dysarthrie und Dysphagie auf. Mit 32 Jahren folgten distale Parästhesien der unteren Extremitäten, Gangunsicherheit und leichter Hörverlust. Die Familienanamnese war unauffällig.
Klinische Befunde
Der untergewichtige Patient (176 cm, 42 kg) zeigte normale Kognition und milde Dysarthrie. Ophthalmologisch bestanden bilaterale Blickparese und Ptosis rechts. Die Kaumuskulatur war atrophisch und schwach. Die Muskelkraft betrug 4/5 (MRC-Skala) an allen Extremitäten mit generalisierter Atrophie. Ataxie wurde durch positive Heel-to-Shin-, Tandemgang- und Romberg-Tests nachgewiesen. Die Vibrationswahrnehmung war distal an den Beinen reduziert; die Eigenreflexe fehlten.
Diagnostik
Laborchemisch war die Kreatinkinase leicht erhöht (613 U/l; Norm: 50–310 U/l). Laktat, Glukose und Schilddrüsenhormone waren normal. Die Audiometrie ergang einen rechtsbetonten sensorineuralen Hörverlust. Das EEG zeigte generalisierte Spike-wave-Komplexe, die Elektromyografie (EMG) myogene Schäden sowie eine sensible axonale Polyneuropathie. Die Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns zeigte eine globale Hirnatrophie, die Muskel-MRT Fettinfiltration in der posterioren Oberschenkel- und Wadenmuskulatur.
Histopathologie
Die Muskelbiopsie bestätigte eine mitochondriale Erkrankung: HE-Färbung zeigte Faserregressionsvariabilität und Endomysiumfibrose. Modified-Gomori-Trichrom-Färbung identifizierte RRFs, Succinatdehydrogenase (SDH) „ragged-blue“-Fasern ohne SDH-positive Gefäße. Cytochrom-c-Oxidase (COX)-Färbung ergab COX-defiziente Fasern.
Genetik
Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) des gesamten Mitochondrioms sowie 681 muskelerkrankungs- und 1029 epilepsieassoziierten Kern-Genen detektierte die heteroplasme m.5703G>A-Mutation (MT-TN) in Blut (61%) und Muskel (77%). Die Mutation wurde bei der Mutter nicht gefunden. Andere krankheitsrelevante Varianten fehlten.
Therapie und Verlauf
Valproinsäure wurde aufgrund potenzieller mitochondrialer Toxizität abgesetzt. Unter Levetiracetam und Clonazepam reduzierten sich die Myoklonien nach einem Monat.
Diskussion
Die m.5703G>A-Mutation (MT-TN) war bisher in zwei Fällen mit mitochondrialer Myopathie (früher Beginn, externe Ophthalmoplegie) beschrieben. Im vorliegenden Fall korrelierte die höhere Mutationslast im Blut (61% vs. 4–48% in früheren Fällen) mit einem komplexeren Phänotyp (CPEO, Gliedergürtelmyopathie, Enzephalopathie, Polyneuropathie). Dies ist der erste Bericht, der diese Mutation mit MERRF assoziiert. Bisher sind acht pathogene MT-TN-Mutationen bekannt, meist mit CPEO oder Gliedergürtelmyopathie. Enzephalomyopathien sind selten.
MERRF ist genetisch heterogen, wobei die Mehrheit der Mutationen in mitochondrialen tRNA-Genen liegt. Die m.5703G>A-Mutation erweitert das genotypische Spektrum von MERRF und unterstreicht die Bedeutung der NGS in der Diagnostik mitochondrialer Erkrankungen.
Fazit
Dieser Fall erweitert das phänotypische Spektrum der m.5703G>A-Mutation (MT-TN) auf das MERRF-Syndrom und zeigt die Notwendigkeit umfassender genetischer Tests bei mitochondrialen Erkrankungen, um die Diagnose und Therapie zu optimieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000151