Systemische Autoimmunerkrankungen und wiederholte Schwangerschaftsverluste: Forschungserfolge in Diagnostik und Therapie
Wiederholte Schwangerschaftsverluste (RPL) sind definiert als zwei oder mehr Schwangerschaftsabbrüche vor der 24. Schwangerschaftswoche und betreffen etwa 1–2 % der Paare. Die Ätiologie von RPL ist multifaktoriell und umfasst metabolische/endokrinologische Störungen, genetische Faktoren, anatomische Anomalien, Immunerkrankungen, Thrombophilie, männliche Faktoren und psychologische Einflüsse. Unter diesen haben systemische Autoimmunerkrankungen wie das Antiphospholipid-Syndrom (APS), undifferenzierte Bindegewebserkrankungen (UCTD) und systemischer Lupus erythematodes (SLE) in den letzten Jahren eine zentrale Rolle bei RPL eingenommen. Das Verständnis der Zusammenhänge zwischen diesen Erkrankungen und RPL sowie Fortschritte in Diagnostik und Therapie sind entscheidend, um die Schwangerschaftsoutcomes zu verbessern.
Antiphospholipid-Syndrom (APS) und wiederholte Schwangerschaftsverluste
APS ist eine systemische Autoimmunerkrankung mit vaskulären und geburtshilflichen Manifestationen, die durch thrombotische und entzündliche Mechanismen antiphospholipidbindender Antikörper (aPL) vermittelt werden. Das geburtshilfliche APS (OAPS) umfasst adverse Schwangerschaftsoutcomes wie fetale Verluste ab der 10. Woche oder wiederholte Frühaborte vor der 10. Woche. Diese Verluste sind Teil der klinischen Diagnosekriterien für OAPS. Zusätzlich ist der Nachweis von Lupus-Antikoagulans (LA), Anticardiolipin-Antikörpern (aCL) oder Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörpern (ab2GPI) im Serum erforderlich. Laut den EULAR-Empfehlungen erfordert die Diagnose von OAPS mit Schwangerschaftsverlust ein klinisches und ein laborchemisches Kriterium.
Patienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, fallen unter den Begriff des nicht-kriteriengerechten geburtshilflichen APS (NOAPS). Hierbei genügt ein nicht-klassisches klinisches oder laborchemisches Kriterium in Kombination mit einem klassischen Kriterium. Ein 2020 veröffentlichter Vorschlag unterteilt NOAPS in seronegatives APS, klinisches Nicht-Kriterien-APS, laborchemisch unvollständiges APS und laborchemisches Nicht-Kriterien-APS. Diese Klassifikation bezieht auch wiederholte erfolglose IVF-Versuche oder zwei ungeklärte Aborte vor der 10. Woche als nicht-klassische klinische Kriterien ein. Dennoch bleiben die Diagnosekriterien für NOAPS unvollständig und bedürfen weiterer Präzisierung.
Zur Risikostratifizierung werden Hochrisiko-aPL-Profile definiert: LA-Nachweis in zwei Tests im Abstand von ≥12 Wochen, Doppel- oder Dreifach-Positivität für aPL oder persistierend hohe aPL-Titer (≥99. Perzentil). Niedrige bis mittlere aCL/ab2GPI-Titer gelten als Niedrigrisiko, insbesondere bei transienter Positivität. Eine Anamnese mit SLE, Thrombosen oder pathologischen Schwangerschaften erhöht das Risiko für Komplikationen.
Therapiestrategien bei APS und NOAPS
Die Therapie von APS/NOAPS folgt klaren Leitlinien: Bei Hochrisiko-aPL ohne Thrombose- oder Schwangerschaftskomplikationen in der Anamnese wird niedrig dosiertes Aspirin (LDA) während der Schwangerschaft empfohlen. Bei OAPS ohne vorherige Thrombosen kommen LDA plus prophylaktisches niedermolekulares Heparin (NMH) zum Einsatz. Bei NOAPS ohne Thrombosen kann LDA allein oder mit NMH kombiniert werden. Patientinnen mit thrombotischem APS erhalten LDA plus therapeutisches NMH. Bei rezidivierenden Komplikationen trotz Prophylaxe kann die NMH-Dosis erhöht, Hydroxychloroquin (HCQ) oder niedrig dosiertes Prednison im ersten Trimenon hinzugefügt werden.
Trotz dieser Leitlinien erfüllen viele aPL-positive Patientinnen die NOAPS-Kriterien nicht. Obwohl tierexperimentelle Studien einen kausalen Zusammenhang zwischen aPL und RPL nahelegen, ist dieser beim Menschen nicht eindeutig belegt. Dennoch benötigen diese Patientinnen engmaschige Überwachung, insbesondere der Gerinnungsparameter während der Schwangerschaft. Weitere Studien sind erforderlich, um das Management zu optimieren.
Undifferenzierte Bindegewebserkrankung (UCTD) und wiederholte Schwangerschaftsverluste
UCTD umfasst heterogene Autoimmunphänotypen mit mindestens einem Symptom einer Bindegewebserkrankung und positivem antinukleärem Antikörper (ANA)-Titer (≥1:80). UCTD ist die häufigste Autoimmunerkrankung bei Schwangeren (Prävalenz bis 2,5 %) und geht mit einem RPL-Risiko von 9–21 % einher. Auch isolierte ANA-Positivität ohne definierte Autoimmunerkrankung korreliert mit RPL. Daher wird die Einordnung als schwangerschaftsassoziiertes UCTD (PLUCTD) empfohlen, um standardisierte Therapieansätze zu ermöglichen.
Therapie bei PLUCTD
Eine einheitliche Therapieempfehlung fehlt, doch UCTD gilt nicht als Kontraindikation für Schwangerschaften. Chinesische Experten empfehlen HCQ ab 3–6 Monaten vor geplanter Konzeption. Bei Risiko für Progression zu anderen Autoimmunerkrankungen sollte niedrig dosiertes Prednison während der gesamten Schwangerschaft und bis 3 Monate postpartal gegeben werden. Gerinnungsparameter sollten überwacht werden; bei Thromboseneigung kommen LDA und NMH zum Einsatz. Refraktäres PLUCTD erfordert experimentelle Therapieansätze. Die prognostische Bedeutung von ANA-Titern oder spezifischen Autoantikörpern während der Schwangerschaft bleibt unklar und bedarf weiterer Forschung.
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) und wiederholte Schwangerschaftsverluste
SLE betrifft vorwiegend Frauen im gebärfähigen Alter und ist mit maternalen Risiken (Schübe, Präeklampsie) und fetalen Komplikationen (RPL, Frühgeburten, Wachstumsrestriktion) assoziiert. Die Krankheitsaktivität vor der Konzeption, SLE-Manifestationen während der Schwangerschaft und Nierenerkrankungen sind entscheidende Risikofaktoren. aPL stellen den wichtigsten Prädiktor für RPL dar, wobei viele SLE-Patientinnen mit RPL gleichzeitig OAPS/NOAPS aufweisen. ANA spielt ebenfalls eine pathogenetische Rolle.
Vor einer erneuten Schwangerschaft muss die SLE-Aktivität stabilisiert werden, insbesondere bei Nephritis oder Hypertonie. Teratogene Immunsuppressiva sollten ≥6 Monate vor Konzeption abgesetzt und durch HCQ oder Cyclosporin A (CsA) ersetzt werden. Regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion, Serum-C3/C4 und Anti-dsDNA-Titer sind essenziell. Bei Krankheitsaktivierung wird HCQ mit niedrig dosiertem Prednison kombiniert. Bei Therapieversagen können Azathioprin, CsA oder Tacrolimus erwogen werden. Eine interdisziplinäre Betreuung durch Gynäkologen und Rheumatologen ist obligat.
Zusammenfassung
OAPS/NOAPS, UCTD und SLE sind wesentliche Ursachen für RPL. Die Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen bleiben aufgrund limitierter Forschungsergebnisse herausfordernd. Weitere Studien sind notwendig, um die pathophysiologischen Mechanismen aufzuklären und Therapiestrategien zu evaluieren. Fortschritte auf diesem Gebiet werden die Schwangerschaftsoutcomes für betroffene Frauen signifikant verbessern.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001691