Lokale und systemische Entzündungen lösen unterschiedliche Auswirkungen auf das Tumorwachstum in Bezug auf die Infiltration von antitumoralen oder protumoralen Makrophagen
Entzündungen sind eine komplexe biologische Reaktion auf schädliche Reize wie Pathogene, geschädigte Zellen oder Fremdkörper. Sie spielen eine duale Rolle in der Krebsentstehung, indem sie sowohl das Tumorwachstum fördern als auch unterdrücken können. Diese Studie untersucht die unterschiedlichen Effekte lokaler und systemischer Entzündungen auf das Tumorwachstum, mit Fokus auf die Infiltration von antitumoralen (M1) und protumoralen (M2) Makrophagen im Tumormikromilieu.
Einleitung
Entzündungen werden durch Zellen, Moleküle und Rezeptoren koordiniert und können durch exogene Faktoren (z. B. Infektionen) oder endogene Faktoren (z. B. Gewebeschäden) ausgelöst werden. Zytokine, Chemokine und proteolytische Enzyme beeinflussen zelluläre Reaktionen. Epidemiologische Studien zeigen, dass chronische Entzündungen das Risiko für Krebserkrankungen wie Blasen-, Magen- oder Darmkrebs erhöhen. Bis zu 25 % aller Krebsfälle weltweit stehen im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen. Dennoch kann eine Entzündung in bestimmten Kontexten auch tumorsuppressiv wirken. Beispielsweise korreliert eine lokale Entzündung bei Darmkrebspatienten mit besserer Prognose, während systemische Entzündungen eine schlechtere Prognose vorhersagen. Diese Studie erforscht, wie lokale und systemische Entzündungen das Tumorwachstum über die Polarisation von Makrophagen und Toll-like-Rezeptoren (TLRs) beeinflussen.
Methoden
An weiblichen BALB/C-Mäusen wurden lokale Entzündungen durch subkutane Implantation von Kunststoffplatten und systemische Entzündungen durch intraperitoneale Injektion von PolyIC (TLR3-Agonist) oder Lipopolysacchariden (LPS, TLR4-Agonist) induziert. Anschließend wurden Kolonkarzinomzellen (CT26) subkutan injiziert. Das Tumorwachstum wurde über Gewicht, Volumen und Ki67-Expression analysiert. Die Infiltration immunkompetenter Zellen (myeloische Suppressorzellen [MDSCs], M1/M2-Makrophagen, T-Zellen) wurde mittels Durchflusszytometrie (FCM) untersucht. Die Expression von TLRs und Entzündungszytokinen (IL-6, IL-1β, MCP-1) wurde mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qRT-PCR) und ELISA gemessen.
Ergebnisse
Lokale Entzündung hemmt Tumorwachstum
Lokale Entzündungen führten zu signifikant reduziertem Tumorgewicht und -volumen. Die Ki67-Expression war vermindert, und die Serum-IL-6-Spiegel erhöht. Histologisch zeigten sich weniger Tumorzellen. Im Knochenmark war der Anteil an MDSCs (CD11b+Gr-1+) reduziert, während die CD8+-T-Zell-Zahl anstieg. Im Tumormilieu nahmen M1-Makrophagen (CD45+CD11b+F4/80+iNOS+) zu, begleitet von einer Hochregulierung von TLR3 und TLR4.
Systemische Entzündung fördert Tumorwachstum
Systemische Entzündungen durch PolyIC oder LPS steigerten das Tumorwachstum und die Ki67-Expression. Die Serumspiegel von IL-1β und MCP-1 stiegen an. Im Knochenmark erhöhten sich G-MDSCs (PolyIC) bzw. M-MDSCs (LPS), während die Gesamtzahl der Makrophagen abnahm. Im Tumorgewebe dominierte die Infiltration von M2-Makrophagen (CD45+CD11b+F4/80+CD206+), begleitet von einer Herunterregulierung der TLR-Expression.
Diskussion
Die Studie zeigt, dass lokale Entzündungen durch TLR-Aktivierung und M1-Makrophagen-Infiltration tumorsuppressiv wirken, während systemische Entzündungen über M2-Makrophagen und TLR-Suppression das Tumorwachstum fördern. Die Polarisation von Makrophagen wird durch das Mikromilieu (Zytokine, Hypoxie) gesteuert. TLRs agieren als Schlüsselmediatoren, indem sie entzündungsabhängige Signalwege modulieren. MDSCs tragen ebenfalls zur Tumorentwicklung bei, wobei ihre Reduktion bei lokaler Entzündung die Immunantwort stärkt.
Diese Erkenntnisse unterstreichen die Bedeutung des Entzündungskontexts für die Krebsprogression und bieten Ansatzpunkte für gezielte Therapien, die auf das Tumormikromilieu und die Makrophagen-Polarisation abzielen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001775