Ein Bericht über paraneoplastische Motoneuronerkrankungen

Motoneuronerkrankungen (MND) sind progressive neurodegenerative Störungen, die durch den Untergang oberer Motoneurone (UMN), unterer Motoneurone (LMN) oder beider gekennzeichnet sind. Die häufigste Subtyp ist die amyotrophe Lateralsklerose (ALS), die typischerweise eine Kombination aus UMN- und LMN-Symptomen aufweist. Obwohl MND traditionell als nicht behandelbare degenerative Erkrankung gilt, deuten neuere Erkenntnisse auf eine heterogenere Pathogenese hin, einschließlich möglicher Zusammenhänge mit paraneoplastischen Syndromen. Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) sind Fernwirkungen von Malignomen, die primär durch autoimmune Mechanismen vermittelt werden. Obwohl MND generell nicht als klassisches PNS eingestuft wird, können bestimmte Kriterien eine Einstufung als nicht-klassisches PNS rechtfertigen. Dieser Bericht beschreibt die klinischen Merkmale, diagnostischen Ansätze und Verläufe von neun Patienten mit paraneoplastischer MND und bietet Einblicke in diese seltene, komplexe Erkrankung.

Hintergrund und Klassifikation der paraneoplastischen MND

Paraneoplastische neurologische Syndrome sind seltene Erkrankungen, die als Fernwirkung von Krebs auftreten, häufig aufgrund autoimmuner Reaktionen gegen Nervengewebe. Während PNS typischerweise das zentrale oder periphere Nervensystem betreffen, wird MND nicht als klassisches PNS klassifiziert. Nach den Kriterien von Graus et al. kann MND jedoch als nicht-klassisches PNS betrachtet werden, wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (1) neurologische Symptome bessern sich nach Krebstherapie ohne Immunmodulation, (2) gut charakterisierte onkoneurale Antikörper sind nachweisbar oder (3) partiell charakterisierte onkoneurale Antikörper werden detektiert, und eine Malignomentwicklung erfolgt innerhalb von fünf Jahren nach Symptombeginn.

Paraneoplastische MND ist extrem selten, wobei die meisten Berichte Einzelfälle oder kleine Fallserien darstellen. Diese Studie präsentiert eine retrospektive Analyse von neun Patienten, die über einen 36-Jahres-Zeitraum an einer Einrichtung diagnostiziert wurden, und hebt klinische Besonderheiten, diagnostische Herausforderungen sowie therapeutische Ergebnisse hervor.

Patientencharakteristika und klinische Präsentation

Zwischen Februar 1982 und April 2018 wurden 1.129 stationäre Patienten mit MND diagnostiziert. Davon erfüllten neun Patienten die Kriterien für paraneoplastische MND. Das durchschnittliche Alter bei Symptombeginn betrug 55,1 Jahre (Spanne: 32–70 Jahre). Die initiale Präsentation variierte: Drei Patienten zeigten Symptome in den oberen Extremitäten, vier in den unteren Extremitäten und zwei in allen vier Gliedmaßen. Fünf Patienten wiesen kombinierte UMN- und LMN-Symptome auf, während drei primär LMN-Defizite zeigten. Auffällig war eine distale Schwäche der oberen Extremitäten bei einem Patienten und der unteren Extremitäten bei einem weiteren. Die übrigen Patienten zeigten eine generalisierte Muskelschwäche mit asymmetrischer Verteilung. Bulbärparalyse trat bei mindestens drei Patienten auf, ein Patient präsentierte ausgeprägte Ataxie. Sensible Störungen, kognitive Defizite oder autonome Dysfunktion fehlten in allen Fällen.

Diagnostische Evaluation

Die MND-Diagnose erfolgte durch qualifizierte Spezialisten mittels klinischer und elektrophysiologischer Untersuchungen. LMN-Beteiligung wurde durch Elektromyographie (EMG) bestätigt, UMN-Beteiligung durch klinische Untersuchung. Die Awaji-Kriterien kamen bei ALS-Diagnosen zur Anwendung. Die Nadel-EMG erfolgte in vier Körperregionen (bulbär, zervikal, thorakal, lumbosakral). Motorische und sensible Nervenleitungsstudien sowie F-Wellen-Untersuchungen wurden an mindestens zwei Nerven pro Extremität durchgeführt. Zusätzliche Labortests (Anti-GM1, Anti-GD1b, Anti-GQ1b, Serumeiweißelektrophorese) dienten dem Ausschluss anderer Erkrankungen wie multifokaler motorischer Neuropathie oder chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie. Bildgebende Verfahren (kranielle/spinale MRT) schlossen strukturelle Pathologien aus.

Die Diagnose paraneoplastischer MND basierte auf den Graus-Kriterien. Alle Patienten erhielten Antikörper-Screenings, umfassende Malignomsuchen und Verlaufskontrollen. Laboruntersuchungen schlossen Infektionen, Mangelzustände, Intoxikationen und endokrine Störungen aus.

Elektrophysiologische und radiologische Befunde

Elektrophysiologisch zeigten acht Patienten Denervierungszeichen in verschiedenen Muskelterritorien, sechs mit Ausbreitung auf mindestens drei Körperregionen. Motorische und sensible Nervenleitgeschwindigkeiten waren unauffällig. Die MRT-Untersuchungen ergaben bei einem Patienten einen verringerten thorakalen Spinalkanaldurchmesser; geringfügige Auffälligkeiten bei anderen Patienten waren klinisch nicht relevant. Liquoranalysen wiesen bei drei Patienten oligoklonale Banden und bei zwei leicht erhöhte Proteinwerte auf. Zwei Patienten zeigten erhöhte Myelin-Basisches-Protein (MBP)-Spiegel ohne Demyelinisierungsnachweis.

Anti-neuronale Antikörper und Malignomsuche

Anti-neuronale Antikörper-Panels wurden bei bildgebendem Malignomverdacht, unklarer Kachexie oder rapid progressiver Symptomatik mit generalisierter Beteiligung durchgeführt. Bei acht Patienten wurden Antikörper nachgewiesen: Anti-Yo (n=4), Anti-Hu (n=2), Anti-Ri (n=1), Anti-Ma2 (n=1). Alle Patienten erhielten PET-CT-Untersuchungen. Ein Malignom (papilläres Schilddrüsenkarzinom) wurde histologisch gesichert; weitere Patienten wiesen suspekte Befunde auf, lehnten jedoch aus finanziellen Gründen weitere Abklärungen ab.

Therapie und Verlauf

Alle Patienten lehnten Immunsuppressiva aus ökonomischen Gründen ab. Zwei Patienten waren nicht weiter nachverfolgbar, drei zeigten stabile oder gebesserte Symptome, vier eine Progredienz. Die Nachbeobachtungszeit betrug 14–87 Monate. Ein Patient zeigte postoperativ eine deutliche Kraftverbesserung, jedoch persistierten fünf Monate postoperativ ausgeprägte Denervierungszeichen im EMG.

Diskussion

Der Verlauf paraneoplastischer MND unterscheidet sich von nicht-paraneoplastischen Formen. Letztere schreiten meist langsam voran, während paraneoplastische Fälle – wie in dieser Serie – raschere Progredienz zeigen können. Autoimmunmarker im Liquor und onkoneurale Antikörper sollten eine intensive Malignomsuche triggern. Eine frühe Tumortherapie könnte neurologische Outcomes verbessern, was hier mangels Intervention nicht beobachtet wurde.

Erstmals wird eine Assoziation zwischen paraneoplastischer MND und Schilddrüsenkarzinom berichtet. Spontanremissionen – bekannt aus anderen PNS – traten bei einigen Patienten auf, möglicherweise durch immunvermittelte Malignomkontrolle.

Limitationen

Eine wesentliche Limitation ist die unvollständige Malignomidentifikation. Trotz initial intensiver Diagnostik wurde nur ein Karzinom gesichert. Langzeitnachbeobachtungen sind erforderlich, um die MND-Malignom-Beziehung vollständig zu klären.

Fazit

Paraneoplastische MND erfordert hohe klinische Wachsamkeit. Onkoneurale Antikörper und Liquorautoimmunität sollten eine strukturierte Tumorsuche initiieren. Obwohl die Tumortherapie potenziell neurologisch vorteilhaft ist, bedarf die Pathogenese weiterer Forschung. Dieser Bericht unterstreicht die Bedeutung der paraneoplastischen MND als eigenständige Entität im Motoneuronerkrankungsspektrum.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000128