Sicherheit und Wirksamkeit von Ciprofol versus Propofol zur Sedierung bei intensivmedizinischen Patienten unter mechanischer Beatmung: Eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-2-Studie
Einleitung
Analgosedierung ist ein wesentlicher Bestandteil der intensivmedizinischen Therapie, insbesondere bei Patienten unter mechanischer Beatmung. Diese Patienten leiden häufig unter erheblichem psychischem Stress und Schmerzen, was effektive Sedierungsstrategien erforderlich macht. Derzeit verwendete Sedativa auf Intensivstationen umfassen Midazolam, Propofol und Dexmedetomidin. Propofol wird aufgrund seiner schnellen Anflutungszeit, kurzen Wirkdauer und dosisabhängigen Sedierungstiefe häufig eingesetzt. Allerdings weist Propofol eine enge therapeutische Breite auf und ist mit dosisabhängigen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Atemdepression, Hypertriglyzeridämie und dem Propofol-Infusionssyndrom (PRIS) assoziiert. Midazolam kann zu Akkumulation und verlängerter Beatmungsdauer führen. Dexmedetomidin bietet zwar moderate analgetische Effekte und mögliche Delirprävention, steht jedoch im Zusammenhang mit Bradykardie und Hypotonie. Angesichts dieser Limitationen besteht ein Bedarf an alternativen Sedativa mit verbessertem Sicherheitsprofil und adäquater Wirksamkeit, insbesondere bei älteren oder kritisch kranken Patienten.
Ciprofol (HSK3486), ein neuartiges 2,6-disubstituiertes Phenolderivat der Haisco Pharmaceutical Group, zeigte in präklinischen Studien vielversprechende Ergebnisse. Es weist ein ähnliches anästhetisches Profil wie Propofol auf, verursacht jedoch geringere Injektionsschmerzen. Ciprofol wirkt als Gamma-Aminobuttersäure-Typ-A-(GABAA)-Rezeptor-Agonist mit höherer Potenz als Propofol. Diese Phase-2-Studie zielte darauf ab, Sicherheit, Wirksamkeit und pharmakokinetische Eigenschaften von Ciprofol im Vergleich zu Propofol bei der Sedierung beatmeter Intensivpatienten zu evaluieren.
Methoden
Diese multizentrische, offene, randomisierte Phase-2-Studie wurde an sechs Zentren in China durchgeführt. Eingeschlossen wurden 39 Intensivpatienten im Alter von 18 bis 80 Jahren, die eine mechanische Beatmung und Sedierung für 6 bis 24 Stunden benötigten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Ciprofol- oder Propofol-Gruppe zugeteilt.
Die Studie umfasste drei Phasen: Screening (Tag -1 bis Tag 1), Medikamentengabe (Tag 1 oder 1–2) und Nachbeobachtung (Tag 2 nach Applikation). Das Sedierungsziel lag gemäß den Richtlinien der Chinese Society of Critical Care Medicine bei einem Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)-Score von -2 bis +1.
Ciprofol wurde als Bolus (0,1–0,2 mg/kg über 0,5–5,0 Minuten) gefolgt von einer Erhaltungsinfusion (0,30 mg/kg/h, adjustierbar zwischen 0,06 und 0,80 mg/kg/h) verabreicht. Propofol wurde als Bolus (0,5–1,0 mg/kg über 0,5–5,0 Minuten) mit anschließender Erhaltungsdosis (1,50 mg/kg/h, adjustierbar zwischen 0,30 und 4,00 mg/kg/h) appliziert. Remifentanil diente zur Analgesie (Bolus: 0,5–1,0 µg/kg; Erhaltung: 0,02–0,15 µg/kg/min).
Die Wirksamkeit wurde anhand der medianen Zeit bis zum Erreichen des RASS-Ziels, der Sedierungskonformitätsrate sowie sekundärer Endpunkte (Dosisanpassungen, Applikationsdauer, Zeit bis zur vollen Wachheit) bewertet. Die Sicherheit wurde durch unerwünschte Ereignisse (UEs), behandlungsbedingte UEs (TEAEs) und Laborparameter analysiert. Pharmakokinetische Parameter wurden mittels Plasmaproben bestimmt.
Ergebnisse
Von 39 eingeschlossenen Patienten schlossen 36 die Studie ab. Die mediane Zeit bis zur Sedierungskonformität betrug 60,0 Minuten in beiden Gruppen (kein signifikanter Unterschied). Die Konformitätsrate lag bei 100 %.
Sekundäre Endpunkte wie Dosisanpassungen, Beatmungsdauer und Extubationszeit waren vergleichbar. Die Ciprofol-Dosis war signifikant niedriger als bei Propofol (höhere Potenz). Die mediane Applikationsdauer betrug 10,3 Stunden (Ciprofol) bzw. 9,2 Stunden (Propofol).
Insgesamt traten 87 UEs bei 29 Patienten (74,4 %) auf: 65,4 % (Ciprofol) vs. 84,6 % (Propofol). Häufigste TEAEs waren Hypotonie (7,7 % vs. 23,1 %), Anämie, Fieber und Hypokaliämie. Die meisten TEAEs waren Grad 1–2; fünf Patienten erlitten Grad-3-TEAEs. Keine schwerwiegenden UEs oder Todesfälle wurden berichtet.
Die pharmakokinetische Analyse zeigte ähnliche Konzentrations-Zeit-Kurven. Die mittlere Ciprofol-Plasmakonzentration erreichte 153,95 ng/mL nach 4 Stunden und 184,51 ng/mL nach 8 Stunden. Die therapeutischen Konzentrationen lagen bei 29–185 ng/mL (Ciprofol) bzw. 212–722 ng/mL (Propofol).
Diskussion
Ciprofol zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit wie Propofol bei der Sedierung beatmeter Intensivpatienten. Die niedrigere Dosis und das günstigere Sicherheitsprofil (geringere Hypotonie- und Bradykardie-Raten) unterstreichen das Potenzial von Ciprofol als Alternative zu Propofol.
Limitationen umfassen die kleine Stichprobe und fehlende Bewertung der Nebennierenfunktion. Dennoch liefern die Daten eine Grundlage für Phase-3-Studien.
Schlussfolgerung
Ciprofol ist eine sichere und effektive Alternative zu Propofol für die Sedierung bei Intensivpatienten unter mechanischer Beatmung. Größere Studien sind erforderlich, um die Ergebnisse zu validieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001912