Screening von MYH7-Genmutationsstellen bei hypertropher Kardiomyopathie und deren Bedeutung
Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine primäre Herzmuskelerkrankung, die durch asymmetrische Hypertrophie des Ventrikelseptums, Verengung der Ventrikelhöhle, Verdickung der Ventrikelwand oder erhöhtes Herzgewicht gekennzeichnet ist. Sie stellt die häufigste Ursache für plötzlichen Herztod (SCD) bei jungen Erwachsenen sowie eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität im höheren Alter dar. HCM zählt zu den häufigsten autosomal-dominanten monogenen Erbkrankheiten unter den Kardiomyopathien, mit einer Prävalenz von etwa 1:300 unabhängig von Ethnizität oder Geschlecht. In China beträgt die HCM-Prävalenz bei Erwachsenen 80/100.000, wobei etwa 60 % der erwachsenen Patienten klare krankheitsverursachende Genmutationen aufweisen.
Der Erbgang von HCM folgt einem autosomal-dominanten Muster. Die hohe Erblichkeit der Erkrankung hat oft tiefgreifende Auswirkungen auf die gesamte Familie der Betroffenen. Daher ist die Identifizierung neuer Genmutationen bei HCM von großer Bedeutung. Bisher wurden über 1.600 pathogene Mutationen in mindestens 27 HCM-assoziierten Genen beschrieben, wobei Mutationen im MYH7-Gen am häufigsten auftreten. MYH7-Mutationen können durch eine gestörte Energieversorgung des Ventrikelmyokards zu Hypertrophie der Ventrikel oder des Septums führen. Pathogene HCM-Mutationen werden in familiäre und sporadische Formen unterteilt. Während familiäre HCM-Fälle eine klare familiäre Häufung zeigen, erschwert die Zufälligkeit sporadischer HCM-Fälle (SHCM) die Todesursachenermittlung, was SHCM zu einem Schwerpunkt der forensischen Forschung macht.
Ziel dieser Studie war die Untersuchung von Mutationen im Sarkomer-Gen MYH7 bei chinesischen HCM-Patienten sowie die Analyse der Pathogenität dieser Mutationen und ihrer klinischen sowie forensischen Relevanz. Untersucht wurden 18 Fälle von plötzlichem Tod bei pathologisch bestätigter HCM (ohne Hypertonie) und 20 Kontrollfälle gewaltsamer Todesursachen ohne kardiale Hypertrophie. Die MYH7-Genanalyse erfolgte an formalinfixiertem, paraffineingebettetem Autopsiematerial mittels PCR-Amplifikation häufiger Mutationsexons, gefolgt von Deoxygensequenzierung und Klonierungsmethoden. Mutationsstellen wurden durch Homologievergleiche mittels BLAST-Datenbank überprüft.
Die Ergebnisse zeigten, dass im MYH7-Gen-Exon 14 bei einem HCM-Fall die Nukleotidposition 1336 von T zu G mutiert war, was zum Austausch von Threonin (Thr) an Position 446 zu Prolin (Pro) führte. In einem weiteren Fall wurde an Position 1402 des Exons 14 T zu C substituiert, resultierend im Austausch von Phenylalanin (Phe468) zu Leucin (Leu). Homologievergleiche ergaben, dass Thr446 und Phe468 hochkonservierte Aminosäurereste verschiedener Spezies sind. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Mutationen Thr446Pro und Phe468Leu im MYH7-Gen mit letalen HCM-Fällen assoziiert sind.
Beide Mutationen liegen im Exon 14, das eine Verbindungsregion zwischen zwei Homocysteinen im benachbarten Scharnierbereich der β-Myosin-Schwerkette kodiert – einer funktionell kritischen Domäne des globulären Myosinkopfs. Mutationen in dieser Region können die ATPase-Aktivität der Myosin-S1-Untereinheit erhöhen, wodurch Konformationsänderungen des Myosins oder dessen Interaktion mit Aktin gestört werden. Dies begünstigt HCM mit hoher Penetranz, raschem Progress, Herzinsuffizienz und anderen malignen Verläufen. Die starke Konservierung von Thr446 und Phe468 unterstreicht deren essentielle Rolle in zellulären Prozessen.
Die Identifikation von Thr446Pro und Phe468Leu ist für Risikostratifizierung, Prognoseabschätzung und präventive Maßnahmen bei HCM-Patienten entscheidend. Präzisionsmedizinische Ansätze auf Basis von Gensequenzierung können zudem medizinische Ressourcen optimieren. In der Forensik ermöglicht die molekulare Mutationsanalyse präzisere Todesursachenbestimmungen und Identifikationen unbekannter Verstorbener.
Bei MYH7-Mutationsträgern zeigen 30–40 % sporadische Fälle. Die hohe Penetranz von MYH7-Mutationen führt zu früherer Krankheitsmanifestation, stärkerer Hypertrophie und schlechterer Prognose. Das MYH7-Gen (Chromosom 14q12) umfasst 40 Exons (5808 bp), wobei Exons 3–21 den Myosinkopf, 21–25 die Halsregion und 25–40 den Stammbereich kodieren. Mutationen treten gehäuft im Kopf- und Halsbereich auf.
In dieser Studie wurden häufige Mutationsexons (3, 8, 14, 16–20, 22–23, 26–27) mittels Sanger-Sequenzierung analysiert. Die neu identifizierten Mutationen Thr446Pro und Phe468Leu wurden bisher in internationalen Datenbanken (ESP, OMIM, UCSC, NCBI) nicht beschrieben. Die betroffenen Patienten (48 bzw. 35 Jahre) verstarben plötzlich ohne Prodromi. Histologisch zeigten die Myokardproben unter HE-Färbung typische HCM-Veränderungen sowie unter Masson-Färbung ausgeprägte Fibrosen – ein Risikofaktor für SCD durch eingeschränkte diastolische Funktion.
Neben genetischen Faktoren (z.B. MYBPC3-, TNNI3-Mutationen) beeinflussen ethnische, geografische und Umweltfaktoren die HCM-Entstehung. Da die beiden positiven Fälle dieser Studie keine Familienanamnesen aufwiesen, sind weitere Untersuchungen zur Phänotyp-Genotyp-Korrelation und zur Penetranz sporadischer Mutationen erforderlich. Groß angelegte genetische und klinische Studien könnten die Grundlage für gezielte Präventionsstrategien bilden.
Zusammenfassend unterstreicht diese Studie die Bedeutung der MYH7-Mutationen Thr446Pro und Phe468Leu in der chinesischen Population. Die hohe Vererbungswahrscheinlichkeit von SHCM-Mutationen erfordert familiäre Screenings. Die detaillierte Analyse HCM-assoziierter Genmutationen trägt nicht nur zur forensischen Aufklärung bei, sondern ermöglicht auch prädiktive Diagnostik zur Prävention plötzlicher Todesfälle.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000428