Schwere kongenitale hämolytische Anämie verursacht durch eine neuartige compound-heterozygote PKLR-Genmutation bei einem chinesischen Jungen
Kongenitale hämolytische Anämien (CHA) umfassen eine Gruppe von Erkrankungen, die durch einen vorzeitigen Abbau der Erythrozyten infolge struktureller, funktioneller oder metabolischer Defekte gekennzeichnet sind. Diese Defekte können auf Abnormalitäten des Hämoglobins, der Erythrozytenmembran oder metabolischer Enzyme zurückzuführen sein. Typische klinische Merkmale sind normozytäre oder makrozytäre Anämie, Retikulozytose und erhöhte Werte von unkonjugiertem Bilirubin. Im vorliegenden Fallbericht beschreiben wir einen chinesischen Han-Säugling mit schwerer transfusionsabhängiger CHA, verursacht durch neuartige compound-heterozygote Mutationen im PKLR-Gen, das für die Pyruvatkinase (PK) kodiert – ein Schlüsselenzym der anaeroben Glykolyse.
Fallbericht
Der Patient war das erste Kind nicht verwandter chinesischer Eltern ohne Familienanamnese von Anämie oder Ikterus. Er wurde mittels Kaiserschnitt bei 36 Wochen und 6 Tagen aufgrund eines Verdachts auf intrauterinen Stress geboren. Bei Geburt zeigte er Blässe und Dyspnoe mit Apgar-Werten von 8, 9 und 9 nach 1, 5 bzw. 10 Minuten. Das Geburtsgewicht betrug 3150 g. Initiale Blutuntersuchungen ergaben eine schwere Anämie (Hämoglobin [Hb] 73 g/l, Erythrozytenzahl 1,64 × 10^12/l, Retikulozytenanteil [Ret%] 15,3%) sowie einen deutlich erhöhten Gesamtbilirubinwert von 307 µmol/l (Referenz: 5–21 µmol/l) mit indirektem Bilirubin von 280,8 µmol/l (Referenz: <17 µmol/l). Nach Phototherapie und Ganzbluttransfusion stabilisierten sich die Hb- und Erythrozytenwerte (119 g/l bzw. 3,88 × 10^12/l) vor Entlassung.
Zwei Monate später wurde der Patient mit erneuter Blässe und reduzierter Mobilität notfallmäßig aufgenommen. Laborbefunde zeigten eine schwere normozytäre Anämie (Hb 41 g/l, MCV 85,8 fl, MCH 29,1 pg) und Retikulozytose (Ret% 7,47%, Retikulozytenzahl 0,0956 × 10^12/l). Er erhielt eine Erythrozytentransfusion und benötigte fortan monatliche Transfusionen, um Hb-Werte zwischen 65 und 75 g/l zu halten. Mit drei Jahren wurde er unserer Klinik vorgestellt, wo er weiterhin lebensbedrohliche Anämien mit 4-wöchigem Transfusionsintervall aufwies.
Weitere Untersuchungen ergaben erhöhtes Bilirubin (Haptoglobin 60 g/l), negative Direkter-Antiglobulin- und Ham-Tests sowie normale CD59- und CD55-Expression auf Erythrozyten. Das Knochenmark zeigte erythroide Hyperplasie, und der periphere Blutausstrich wies überwiegend normale Erythrozytenmorphologie mit vereinzelten Fragmenten auf. Die Aktivitäten von Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) und PK lagen im Normbereich, wurden jedoch aufgrund häufiger Transfusionen als nicht aussagekräftig eingestuft. Die Eltern waren asymptomatisch mit unauffälligen Blutwerten, jedoch grenzwertiger PK-Aktivität.
Genetische Analyse
Eine Next-Generation-Sequenzierung (NGS) von 600 blutassoziierten Genen beim Patienten und seinen Eltern identifizierte compound-heterozygote Mutationen in PKLR und SPTA1. Die PKLR-Mutationen umfassten die bekannte pathogene nicht-synonyme Mutation c.941T>C (p.I314T), auch „Hong-Kong-PK-Mutation“, sowie eine neuartige Frameshift-Deletion c.979delC (p.L327fs), die als „Chengdu-PK-Mutation“ bezeichnet wurde. Die SPTA1-Mutationen c.3334G>T (p.D1112Y) und c.6359C>G (p.T2120S) waren ebenfalls neu. Die Eltern waren heterozygot: der Vater für c.941T>C (PKLR) und c.3334G>T (SPTA1), die Mutter für c.979delC (PKLR) und c.6359C>G (SPTA1).
Strukturelle Analyse
Computermodelle der PK-Mutationen zeigten strukturelle Defekte: Die Hong-Kong-Mutation (p.I314T) störte den hydrophoben Kern der konservativen A-Domäne und beeinträchtigte Säure-Base-Katalyse und Magnesiumbindung. Die Chengdu-Mutation (p.L327fs) führte zu einem vorzeitigen Stoppcodon (Position 329) und einem instabilen, verkürzten Protein ohne C-Domäne. Im Gegensatz dazu zeigten die SPTA1-Mutationen keinen signifikanten Effekt auf α-Spektrin. SDS-PAGE-Analysen der Erythrozytenmembranproteine ergaben normale α-Spektrin-Werte, und der post-splenektomische Blutausstrich zeigte keine für SPTA1-Defekte typischen Sphärozyten oder Elliptozyten. Dies bestätigte, dass die hämolytische Anämie primär auf den PK-Mangel (PKD) zurückzuführen war.
Verlauf und Therapie
Im Alter von vier Jahren erfolgte eine Splenektomie bei schwerer Anämie, Eisenüberladung und Splenomegalie. Postoperativ stieg der Hb-Wert auf 103 g/l, sank jedoch auf ≈70 g/l, was eine erneute Transfusion erforderte. Sechs Monate nach der Splenektomie stabilisierte sich der Hb-Wert zwischen 80 und 100 g/l.
Diskussion
Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung genetischer Tests bei der Diagnose seltener hämolytischer Anämien, insbesondere bei komplexen Fällen mit multiplen Mutationen. Die Identifizierung der Chengdu-PK-Mutation erweitert das Spektrum der PKD-Genotypen und verdeutlicht den Bedarf weiterer Forschung zu den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen. Der klinische Verlauf illustriert die Herausforderungen im Management schwerer PKD-Fälle, einschließlich Transfusionsabhängigkeit und potenziellem Nutzen der Splenektomie.
Zusammenfassung
Der vorliegende Bericht beschreibt einen schweren Fall von kongenitaler hämolytischer Anämie durch compound-heterozygote PKLR-Mutationen, einschließlich der neuartigen Frameshift-Mutation c.979delC (p.L327fs). Die Ergebnisse tragen zum Verständnis des PKD bei und betonen die Rolle genetischer Analysen in Diagnostik und Therapie.
DOI: 10.1097/CM9.0000000000000027