Antimikrobielle Peptide: Brückenschlag zwischen angeborener und adaptiver Immunität in der Pathogenese der Psoriasis
Psoriasis ist eine chronische autoimmune Hauterkrankung, die durch dysregulierte Immunantworten unter Beteiligung von T-Zellen, Keratinozyten und dendritischen Zellen (DCs) gekennzeichnet ist. Die Pathogenese der Psoriasis ist komplex, wobei sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem eine entscheidende Rolle spielen. Unter den Schlüsselakteuren dieses Prozesses befinden sich antimikrobielle Peptide (AMPs) – kleine Moleküle, die von verschiedenen Zellen produziert werden und nicht nur vor Infektionen schützen, sondern unter pathologischen Bedingungen auch zur Immundysregulation beitragen. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle von AMPs in der Psoriasis, mit Fokus auf ihre immunmodulatorischen Funktionen und ihr Potenzial als therapeutische Ziele.
Einführung in antimikrobielle Peptide
AMPs sind essentielle Bestandteile der ersten Abwehrlinie des Wirts gegen Pathogene. Diese Peptide sind typischerweise amphipathisch mit α-helikalen Strukturen oder β-Faltblättern, die durch Disulfidbrücken stabilisiert werden. Ursprünglich für ihre bakterizide Wirkung entdeckt, werden AMPs von Immunzellen, Epithelzellen und Keratinozyten als Reaktion auf Stimuli wie Verletzungen, Infektionen und mechanischen Stress sezerniert. Über ihre antimikrobiellen Eigenschaften hinaus regulieren AMPs Immunantworten, Chemotaxis, Wundheilung, Apoptose und Angiogenese. Bei Psoriasis sind AMPs in Hautläsionen stark exprimiert und spielen eine Schlüsselrolle bei der Verknüpfung von angeborener und adaptiver Immunität.
AMPs in der Psoriasis: Schlüsselakteure und Mechanismen
Mehrere AMPs, darunter Cathelicidin (LL-37), humane β-Defensine (hBDs), S100-Proteine, Lipocalin 2 (LCN2) und RNase 7, sind in psoriatischen Hautläsionen überexprimiert. Diese Peptide interagieren mit Immunzellen wie Keratinozyten, Neutrophilen, Makrophagen und DCs, um die für Psoriasis typische Entzündungskaskade zu initiieren und aufrechtzuerhalten.
Cathelicidin (LL-37)
LL-37, das einzige humane Cathelicidin, ist ein 37 Aminosäuren langes Peptid, das vom CAMP-Gen kodiert wird. Es bildet Poren in mikrobiellen Membranen und hemmt die Adhäsion und Proliferation von Pathogenen. Bei Psoriasis sind die LL-37-Spiegel in Läsionen erhöht und korrelieren mit der Krankheitsaktivität. Die Expression von LL-37 in Keratinozyten wird durch Zytokine wie IL-17A und TNF-α gefördert. Nach Hautverletzungen wird LL-37 rasch induziert und trägt zum Köbner-Phänomen bei, bei dem psoriatische Läsionen nach physikalischem Trauma auftreten.
LL-37 bindet an DNA und RNA aus geschädigten Zellen und bildet Komplexe, die plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) über Toll-like-Rezeptor (TLR) 9 aktivieren. Diese Interaktion löst die Produktion von IFN-α aus, das myeloide dendritische Zellen (mDCs) und autoreaktive T-Zellen aktiviert und somit die adaptive Immunantwort initiiert. LL-37 aktiviert zudem mDCs und Keratinozyten direkt über TLR9/3-Signalwege. Darüber hinaus interagiert LL-37 mit RNA aus neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) und fördert die Zytokinausschüttung sowie die NET-Bildung über den TLR8/TLR13-Pfad.
LL-37 reguliert Keratinozyten durch die Induktion entzündungsfördernder Zytokine und Chemokine wie IFN-γ, IL-36γ und CXCLs. Gleichzeitig hemmt es die Apoptose und stärkt die epidermale Barrierefunktion. Als Autoantigen aktiviert LL-37 T-Zellen des IL-23/Th17-Achsen-Signalwegs. Psoriasis-Patienten entwickellen LL-37-spezifische CD4+- und CD8+-T-Zellen, die in Hautläsionen infiltrieren und IFN-γ sowie Th17-Zytokine produzieren. LL-37 bildet zudem Komplexe mit dem PSORS-Lokus-Allel HLA-C*06:02, die über den T-Zell-Rezeptor aktivierend wirken.
Humane β-Defensine (hBDs)
hBDs sind kleine kationische Polypeptide mit starker antimikrobieller Aktivität. Von den sechs bekannten hBDs sind hBD-2 und hBD-3 in der Psoriasis-Forschung besonders relevant. Sie werden in Keratinozyten und Epithelzellen exprimiert und durch Zytokine wie IL-17A, IL-22 sowie NETs moduliert.
hBD-2 und hBD-3 induzieren die Proliferation von Keratinozyten sowie die Sekretion proinflammatorischer Mediatoren wie IL-6, IL-10 und CCL5. hBD-3 stimuliert zudem die Expression des immunsuppressiven Zytokins IL-37 in Keratinozyten. Beide hBDs fördern die Aufnahme von Selbst-DNA oder CpG-DNA durch pDCs, was die IFN-α-Produktion verstärkt. hBD-3 aktiviert mDCs über TLR1/2 und induziert die IL-23-Produktion durch epidermale Langerhans-Zellen (LCs), was psoriasiforme Entzündungen verschlimmert.
Klinisch korreliert die genomische Kopienzahl von β-Defensin-Genen mit einem erhöhten Psoriasis-Risiko. hBDs beeinflussen zudem die Homöostase des Hautmikrobioms, was auf eine mikrobiota-assoziierte Rolle in der psoriatischen Entzündung hindeutet.
S100-Proteine
S100-Proteine sind Kalzium-bindende Moleküle, die im Psoriasis-Suszeptibilitätslokus auf Chromosom 1q21 kodiert werden. S100A4, S100A7, S100A8/A9, S100A12 und S100A15 sind in psoriatischen Läsionen und im Serum hochreguliert. Sie werden von Keratinozyten, Neutrophilen, Monozyten/Makrophagen und dermalen DCs als Reaktion auf proinflammatorische Zytokine und TLR/RAGE-Signalwege sezerniert.
S100-Proteine induzieren in Keratinozyten die Expression psoriaserelevanter Zytokine wie IL-1α, IL-23 und MIP-2. S100A8/A9 stimuliert die Produktion von IL-8, CXCL1, CXCL2 und CCL20, was die Entzündung verstärkt. Zudem fördern sie die Keratinozytenproliferation und dysregulierte Differenzierung, was zu Hyperkeratose und Parakeratose führt. S100A8 und S100A9 rekrutieren und aktivieren Neutrophile, was die Infiltration in Läsionen beschleunigt. Sie begünstigen auch die Entwicklung autoreaktiver CD8+-T-Zellen und verknüpfen so Entzündung und Autoimmunität.
S100-Proteine sind mit Psoriasis-assoziierten Komorbiditäten wie Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, metabolischem Syndrom und kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert. Erhöhte Serumspiegel von S100A8/A9 und S100A12 gelten als Biomarker für die Schwere der Psoriasis-Arthritis.
Lipocalin 2 (LCN2)
LCN2, auch Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin, ist ein Glykoprotein, das an Entzündungsprozessen und metabolischen Erkrankungen beteiligt ist. Bei Psoriasis wird LCN2 von IL-17A-, IL-22- und TNF-α-stimulierten Keratinozyten sowie infiltrierten Neutrophilen sezerniert. LCN2 induziert Chemotaxis und Zytokinfreisetzung in Neutrophilen über den 24p3R-Rezeptor und nachgeschaltete p38-MAPK- und ERK-1/2-Signalwege. Die Neutralisierung von LCN2 mildert die Krankheitsschwere in Psoriasis-Mausmodellen.
LCN2 ist mit chronischem Juckreiz bei entzündlichen Hauterkrankungen assoziiert und wirkt als downstream-Effektor des astrozytären STAT3-Signalwegs. Zudem moduliert es Lipidstoffwechselpfade, was zu Komorbiditäten wie metabolischem Syndrom und kardiovaskulären Erkrankungen beiträgt.
RNase 7
RNase 7, ein Mitglied der RNase-A-Superfamilie, ist ein in Keratinozyten und Epithelzellen reichlich exprimiertes AMP. Es wird rasch nach Hautverletzungen induziert und ist in psoriatischen Läsionen überexprimiert. Ähnlich wie LL-37 und hBDs fördert RNase 7 die Erkennung von Selbst-DNA durch pDCs und Keratinozyten über TLR-Signalwege. Interessanterweise hemmt RNase 7 unabhängig von seiner Ribonuklease-Aktivität die Produktion von Th2-Zytokinen (IL-13, IL-4, IL-5) in CD4+-T-Zellen.
AMPs als Biomarker und therapeutische Ziele
AMPs besitzen klinische Relevanz als Biomarker für Krankheitsaktivität und Therapieansprechen. So reduzieren Schmalband-UVB-Therapie (NB-UVB) und Vitamin-D-Analoga die AMP-Spiegel. Biologika, die auf die IL-23/IL-17-Achse abzielen (z.B. Secukinumab, Risankizumab, Ustekinumab), senken die hBD-2- und LCN2-Expression in Läsionen. Tasquinimod, ein S100A9-Inhibitor, zeigte in klinischen Studien zu anderen Entzündungserkrankungen Wirksamkeit und könnte für die Psoriasis-Therapie adaptiert werden.
Herausforderungen und zukünftige Richtungen
Trotz Fortschritten bleiben Fragen offen: Während LL-37 als Autoantigen bei Psoriasis gut charakterisiert ist, ist unklar, ob andere AMPs wie LCN2 oder S100-Proteine ähnliche Eigenschaften besitzen. Die duale Rolle von LL-37 in Entzündungsförderung und Infektionsschutz bedarf weiterer Untersuchung. Auch die Interaktion zwischen AMPs und Musterekennungsrezeptoren (PRRs) muss vertieft werden, um ihre immunmodulatorischen Mechanismen aufzuklären.
Therapeutisch erfordert die gezielte Modulation von AMPs eine Abwägung zwischen antimikrobieller Schutzfunktion und pathologischer Bioaktivität. Langzeitstudien sind notwendig, um Sicherheit und Wirksamkeit AMP-basierter Therapien zu gewährleisten.
Fazit
AMPs spielen eine zentrale Rolle in der Psoriasis-Pathogenese, indem sie angeborene und adaptive Immunantworten verknüpfen. Als Alarmine, Autoantigene und Immunmodulatoren treiben sie die Entzündungskaskade voran. Ihr Potenzial als Biomarker und therapeutische Ziele eröffnet neue Perspektiven für die Psoriasis-Behandlung. Die weitere Erforschung der AMP-Charakteristika und -Interaktionen wird entscheidend sein, um innovative Therapiestrategien zu entwickeln und die komplexe Psoriasis-Pathologie vollständig zu entschlüsseln.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001240