Interaktion zwischen hepatischen Sternzellen und Tumorzellen bei der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt ein globales Gesundheitsproblem dar und rangiert weltweit an sechster Stelle der altersstandardisierten Inzidenz (ASI) und vierter Stelle der altersstandardisierten Mortalität (ASM). In China nimmt es eine noch prominentere Position ein, da es dort die vierthöchste ASI und die zweithöchste ASM unter allen Krebserkrankungen aufweist. Die Hauptursache für HCC in China ist die chronische Hepatitis B, die häufig zu persistierenden Leberschäden und Entzündungen führt. Die Tumor-Mikroumgebung (TME) spielt eine entscheidende Rolle bei der HCC-Progression, wobei sich die Forschung zunehmend auf die interzelluläre und molekulare Kommunikation zwischen Tumorzellen und umgebenden hepatischen Stromazellen konzentriert, einschließlich hepatischer Sternzellen (HSCs), lebersinusoidaler Endothelzellen (LSECs) und Immunzellen. Unter diesen Stromazellen sind HSCs zentral für die Interaktion zwischen Tumor und Stroma und tragen maßgeblich zur HCC-Entwicklung bei.
Rolle hepatischer Sternzellen in der HCC-Entwicklung
HSCs befinden sich im Disse-Raum in einem ruhenden, nicht-proliferativen Zustand und speichern Vitamin A in einer gesunden Leber. Persistierende Leberschäden und Entzündungen aktivieren HSCs jedoch, wodurch sie zu Hauptakteuren bei der Produktion von Wachstumsfaktoren, extrazellulärer Matrix (ECM), Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und anderen Zytokinen werden. Aktivierte HSCs sind eng mit Fibrose und Zirrhose assoziiert, und die Remodellierung sowie Reorganisation der ECM schaffen eine starre Tumor-Mikroumgebung. Als zentrale Modulatoren der TME haben aktivierte HSCs zusammen mit cancer-assoziierten Fibroblasten (CAFs), die überwiegend aus HSCs hervorgehen, multiple Rollen in der HCC-Progression.
In-vitro-Studien zeigen, dass HSCs direkt den malignen Phänotyp von Krebszellen durch die Sekretion von Wachstumsfaktoren, ECM und MMPs induzieren. Aktivierte HSCs fördern zudem die Angiogenese durch Hochregulation von Gefäßendothelialwachstumsfaktor (VEGF), Plättchen-abgeleitetem Wachstumsfaktor (PDGF), transformierendem Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) und fibroblastischem Wachstumsfaktor (FGF) während der HCC-Entwicklung. Darüber hinaus reduzieren HSCs die Immunüberwachung durch die Rekrutierung immunsuppressiver Entzündungszellen wie regulatorischer T-Zellen, M2-Makrophagen und myeloider Suppressorzellen (MDSCs), welche die Tumorprogression vorantreiben. Es gibt Hinweise, dass HSCs MDSCs über Interleukin-6 (IL-6)-Signalwege induzieren und inhibierende Enzyme produzieren, um die T-Zell-Immunität zu unterdrücken und so eine immunsuppressive Mikroumgebung zu schaffen.
Trotz ihrer protumorigenen Eigenschaften deuten einige Studien darauf hin, dass HSCs auch negative Regulatoren der HCC-Progression sein können. Beispielsweise upregulieren HSCs die Endosialin-Expression in HCC, wodurch tumorfördernde Zytokine wie Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor 2, Retinol-bindendes Protein 4, Dickkopf-1 und C-C-Chemokinligand 5 gehemmt werden. Diese duale Funktion unterstreicht die komplexe Rolle von HSCs in der HCC-Entwicklung.
Mechanismen der HSC-HCC-Interaktion
Die Kommunikation zwischen HSCs und HCC-Zellen wird durch die Sekretion von Wachstumsfaktoren, ECM, MMPs und anderen Zytokinen vermittelt. TGF-β, hauptsächlich von HSCs sezerniert, ist ein Schlüsselzytokin dieser Interaktion. TGF-β bindet an seine Rezeptoren TGF-beta-Rezeptor Typ I und II und aktiviert Smad- und nicht-Smad-Signalwege, was zur HSC-Aktivierung, Makrophagenpolarisierung und LSEC-Kapillarisierung führt. TGF-β hat eine duale Rolle in der Krebsprogression: In frühen Phasen der Hepatokarzinogenese wirkt es als Tumorsuppressor durch Zytostase und Apoptose von Hepatozyten, während es in späteren Phasen die Tumorprogression durch Fibrogenese, Invasion, Migration, epithelial-mesenchymale Transition (EMT) und Tumor-Stroma-Interaktion fördert, wahrscheinlich über die Akkumulation von nukleärem β-Catenin in malignen Hepatozyten.
Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF15), ein Mitglied der TGF-β-Superfamilie, wird in HCC-Zellen durch Cisplatin und Hypoxie hochreguliert. GDF15 beschleunigt die HCC-Progression über die Aktivierung von ERK1/2- und Smad3-abhängigen Signalwegen.
Rolle von PDGF und HGF in der HSC-HCC-Interaktion
PDGF ist ein Schlüsselelement der HSC-Signalgebung und wirkt synergistisch mit TGF-β bei der HSC-Aktivierung. PDGF bindet an seine Rezeptoren PDGF-Rα oder PDGF-Rβ und aktiviert Phosphatidylinositol-3-Kinase-, Ras- und Phospholipase-C-gamma-Signalwege. PDGF spielt auch in späteren HCC-Phasen eine protumorigene Rolle, indem es TGF-β-Rezeptoren hochreguliert und prokarzinogene Faktoren wie β-Catenin, VEGF und FGF induziert. Eine aktuelle Studie an transgenen Mäusen mit PDGF-C-Überexpression zeigt, dass PDGF-C den TGF-β/Smad3-Signalweg aktiviert, um HSCs zu aktivieren und die HCC-Progression zu fördern.
Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), hauptsächlich von HSCs produziert, reguliert die HSC-HCC-Interaktion über die Bindung an seinen Rezeptor c-Met und nachfolgende Phosphorylierungskaskaden. Der HGF/c-Met-Signalweg fördert die Hepatokarzinogenese durch gesteigerte Tumorzellproliferation, Angiogenese, Invasion und EMT. HSC-abgeleiteter HGF reguliert beispielsweise die Keratin-19-Expression über eine MET-ERK1/2-AP1- und SP1-Achse, um aggressives Tumorwachstum zu induzieren.
Connective Tissue Growth Factor (CTGF) in der HCC-Entwicklung
CTGF, hauptsächlich von HSCs gebildet, ist ein downstream-Mediator von TGF-β und wird über STAT3- und Smad2/3-Signalwege induziert. CTGF wirkt prokarzinogen durch Steigerung der DNA-Synthese, Zellzyklusprogression sowie Invasion und Migration von HCC-Zellen. Es induziert zudem Resistenz gegen Doxorubicin und TRAIL-Apoptose. CTGF-sezernierende Tumorzellen aktivieren ihrerseits HSCs und beschleunigen die HCC-Entwicklung. Zudem stimuliert CTGF-vermittelte Interaktion zwischen HSCs und HCC die IL-6-Produktion, die das Tumorwachstum fördert.
ECM-Komponenten und andere Zytokine in der HSC-HCC-Interaktion
Proteoglykane, Lamine und Fibronektin – von HSCs sezernierte ECM-Bestandteile – interagieren mit Tumorzellen. HSC-abgeleitetes cartilage oligomeric matrix protein (COMP) stimuliert die HCC-Entwicklung über MEK/ERK- und PI3K/AKT-Signalwege in CD36-abhängiger Weise. Fibrinogen aktiviert HSCs durch Bindung an Integrin αvβ5, was in einem Zebrafisch-HCC-Modell eine neuartige Interaktion aufzeigt.
Weitere Zytokine wie der seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP) in HSCs spielen eine protumorigene Rolle durch Herunterregulierung zytoplasmatischer DNasen. Die Blockade von SASP in seneszenten HSCs reduziert die Entwicklung von adipositasassoziiertem HCC in Mäusen.
STMN1 und Exosomen in der HSC-HCC-Interaktion
Das Onkogen STMN1 vermittelt die HSC-HCC-Interaktion über den HGF/c-Met-Signalweg. STMN1-Überexpression in HCC-Zellen, verstärkt durch HGF, wandelt HSCs in CAFs um, die die HCC-Entwicklung fördern. Tumor-abgeleitete Exosomen modulieren diese Interaktion: miRNA-21 aktiviert HSCs über den PTEN/PDK1/AKT-Signalweg zu CAFs, die angiogene Faktoren wie VEGF, MMP2/9, TGF-β und FGF hochregulieren.
Zusammenfassung
Die Interaktion zwischen HSCs und Tumorzellen ist entscheidend für die HCC-Progression. Diese bidirektionale Kommunikation umfasst die Sekretion von Wachstumsfaktoren, ECM und Zytokinen durch HSCs, die Angiogenese, Immunsuppression und Tumorwachstum fördern. Gleichzeitig sezernieren Tumorzellen Faktoren, die HSCs in einen protumoralen Phänotyp umwandeln, was einen Teufelskreis der HCC-Entwicklung antreibt. Die komplexen molekularen Netzwerke dieser Interaktion bieten Ansatzpunkte für innovative Therapiestrategien, um die Behandlung dieses aggressiven Karzinoms zu verbessern.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001726