Adjuvante Sepsis-Therapie mit Aminophyllin (STAP): Eine randomisierte kontrollierte Studie
Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine überwältigende Immunreaktion auf eine Infektion verursacht wird und zu weit verbreiteter Entzündung, Gewebeschäden und Organfunktionsstörungen führt. Trotz Fortschritten in der medizinischen Versorgung bleibt Sepsis eine große globale Gesundheitsherausforderung, mit Sterblichkeitsraten zwischen 25 % und 30 %. Die Weltgesundheitsorganisation hat Sepsis aufgrund der hohen Sterblichkeit und des umfangreichen Einsatzes medizinischer Ressourcen als Gesundheitspriorität anerkannt. Aktuelle Behandlungsstrategien konzentrieren sich auf die frühzeitige Erkennung, die Kontrolle der Infektionsquelle, Antibiotika, Flüssigkeitsresus-zitation und immunmodulatorische Therapien. Dennoch bleibt die sepsisbedingte Sterblichkeit inakzeptabel hoch, was die Erforschung neuer therapeutischer Ansätze erforderlich macht.
Aminophyllin, ein Bronchodilatator, der häufig bei Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung eingesetzt wird, hat entzündungshemmende Eigenschaften gezeigt. Es hemmt den Zustrom von Neutrophilen und Eosinophilen in die Atemwege während akuter Asthmaanfälle und verstärkt die entzündungshemmenden Wirkungen von Glukokortikoiden. Aminophyllin wirkt auch als nicht-selektiver Adenosinrezeptorantagonist, hemmt die Freisetzung von Entzündungsfaktoren und verbessert die mikrozirkulatorische Perfusion. Diese Eigenschaften deuten auf potenzielle Vorteile bei Sepsis hin, bei der unkontrollierte Entzündung und mikrozirkulatorische Dysfunktion eine kritische Rolle bei Organversagen spielen.
Diese randomisierte kontrollierte Studie zielte darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Aminophyllin als adjuvante Therapie bei Sepsis zu bewerten. Die Studie wurde an zwei Standorten in China durchgeführt: der Allgemeinen Intensivstation (ICU) des Ersten Affiliierten Krankenhauses der Zhengzhou University und der Abteilung für Intensivmedizin des Ersten Affiliierten Krankenhauses der Kunming Medical University. Vom 27. September 2018 bis zum 12. Februar 2020 wurden 277 Patienten mit Sepsis gescreent, und 100 wurden eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um eine Standardtherapie mit oder ohne Aminophyllin zu erhalten. Das primäre Ergebnis war die Gesamtsterblichkeit nach 28 Tagen, mit sekundären Ergebnissen wie der 60-Tage-Sterblichkeit, den Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Scores und anderen klinischen und laborchemischen Parametern.
Die Studie schloss Patienten ein, bei denen innerhalb von 48 Stunden nach der Aufnahme auf die ICU Sepsis diagnostiziert wurde, basierend auf den Sepsis-3-Kriterien. Ausschlusskriterien waren ein Alter unter 18 oder über 70 Jahren, Schwangerschaft, schwere kardiovaskuläre Erkrankungen und andere Komorbiditäten, die die Studie beeinträchtigen könnten. Patienten in der Aminophyllin-Gruppe erhielten eine intravenöse Ladungsdosis von 3 mg/kg über 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,4 mg/kg/Stunde für fünf Tage. Die Standardtherapie-Gruppe erhielt eine Standardtherapie nach den Richtlinien der Surviving Sepsis Campaign.
Zu Beginn waren die beiden Gruppen hinsichtlich Demografie, zugrunde liegender Erkrankungen und klinischer Merkmale gut vergleichbar. Die häufigste Infektionsstelle waren die Lungen, die 58 % der Fälle in der Aminophyllin-Gruppe und 52 % in der Standardtherapie-Gruppe ausmachten. Septischer Schock lag bei 56 % der Aminophyllin-Gruppe und 54 % der Standardtherapie-Gruppe vor. Die Analyse des primären Ergebnisses ergab, dass 14 % der Patienten in der Aminophyllin-Gruppe innerhalb von 28 Tagen starben, verglichen mit 32 % in der Standardtherapie-Gruppe (P = 0,032). Die Cox-Regressionsanalyse zeigte, dass die Aminophyllin-Gruppe ein signifikant niedrigeres Sterberisiko aufwies (Hazard Ratio = 0,312, 95 % Konfidenzintervall: 0,129–0,753). Die Überlebenszeit war in der Aminophyllin-Gruppe ebenfalls länger (P = 0,039 nach dem Log-Rank-Test).
Sekundäre Ergebnisse zeigten, dass Aminophyllin zeitabhängige Effekte auf die Vasopressordosis, den Oxygenierungsindex und die SOFA-Scores hatte. Patienten in der Aminophyllin-Gruppe zeigten schrittweise Verbesserungen dieser Parameter über den Behandlungszeitraum. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Gesamtdauer des Krankenhausaufenthalts, der Dauer des ICU-Aufenthalts oder der Rate schwerer unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Gruppen. Während des Versuchs wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet, die direkt auf Aminophyllin zurückzuführen waren.
Die Studie analysierte auch die Wirkungen von Aminophyllin in der Untergruppe von Patienten mit septischem Schock. In dieser Untergruppe betrug die 28-Tage-Sterblichkeitsrate 25 % in der Aminophyllin-Gruppe, verglichen mit 48,2 % in der Standardtherapie-Gruppe. Obwohl der Unterschied nicht statistisch signifikant war, deutete der Trend auf einen potenziellen Nutzen von Aminophyllin bei septischem Schock hin. Weitere Forschung mit einer größeren Stichprobe ist erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen.
Die Wirkmechanismen von Aminophyllin bei Sepsis sind vielfältig. Es reduziert die Permeabilität von Endothelzellen, stabilisiert die Kapillarintegrität und verbessert die mikrozirkulatorische Perfusion. Diese Effekte können zu den beobachteten Verbesserungen der Organfunktion und des Überlebens beitragen. Darüber hinaus verstärkt Aminophyllin die Kontraktionen der Atemmuskulatur, verbessert die pulmonale Ventilation und erhöht die Toleranz gegenüber Hypoxie, was seine positiven Auswirkungen auf den Oxygenierungsindex erklären könnte.
Die Studie unterstrich auch das Sicherheitsprofil von Aminophyllin. Die Wirkstoffkonzentrationen blieben innerhalb des therapeutischen Bereichs, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Allerdings stieg die Anzahl der Patienten mit Aminophyllin-Konzentrationen über 15 mg/mL im Laufe der Zeit an, was die Bedeutung der Überwachung der Wirkstoffspiegel zur Vermeidung potenzieller Toxizität unterstreicht.
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse hat diese Studie mehrere Einschränkungen. Die Stichprobengröße war relativ klein, und die Studie war offen, was zu Verzerrungen führen könnte. Darüber hinaus war die Studiendauer auf fünf Tage Aminophyllin-Therapie begrenzt, was möglicherweise nicht ausreichte, um die langfristigen Auswirkungen vollständig zu erfassen. Zukünftige Studien sollten diese Einschränkungen durch größere, multizentrische Studien mit längeren Nachbeobachtungszeiträumen adressieren.
Zusammenfassend liefert diese randomisierte kontrollierte Studie Hinweise darauf, dass eine adjuvante Therapie mit Aminophyllin das Sterberisiko signifikant reduzieren und das Überleben von Patienten mit Sepsis verlängern kann. Die entzündungshemmenden und mikrozirkulatorisch stabilisierenden Eigenschaften des Medikaments können zu seinen positiven Effekten beitragen. Während die Ergebnisse ermutigend sind, ist weitere Forschung erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und die zugrunde liegenden Mechanismen von Aminophyllin bei Sepsis zu erforschen. Die Studie unterstreicht das Potenzial der Wiederverwendung bestehender Medikamente zur Behandlung von Sepsis und bietet einen neuen Ansatz zur Verbesserung der Ergebnisse bei dieser verheerenden Erkrankung.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002282