Akkermansia muciniphila bei entzündlichen Darmerkrankungen und kolorektalem Karzinom
Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) ist ein gramnegatives, anaerobes Bakterium, das erstmals 2004 an der Universität Wageningen aus dem Stuhl einer gesunden kaukasischen Frau isoliert und identifiziert wurde. Dieses Bakterium besiedelt den menschlichen Darm etwa ein Jahr nach der Geburt stabil und macht 1 % bis 4 % der gesamten Darmmikrobiota aus. A. muciniphila ist auf den Abbau von Mucin spezialisiert, einem Glykoprotein in der Schleimschicht, das es als alleinige Kohlenstoff- und Stickstoffquelle nutzt. Das Bakterium findet sich hauptsächlich in der intestinalen Mukusschicht, mit der höchsten Dichte im Zäkum, wo die Mucinproduktion am aktivsten ist. Obwohl der Mucinabbau typischerweise ein pathogenes Merkmal ist, zeigt A. muciniphila keine Pathogenität. Es verbleibt in der äußeren Schleimschicht und dringt nicht in die innere Mukusschicht ein. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass A. muciniphila eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Darmhomöostase spielt.
A. muciniphila und Dysbiose der Darmmikrobiota
Eine Dysbiose der Darmmikrobiota steht in engem Zusammenhang mit der Entstehung und Progression entzündlicher Darmerkrankungen (IBD), einschließlich Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC). Kolorektales Karzinom (CRC), insbesondere colitisassoziiertes CRC (CAC), ist ebenfalls eng mit IBD verknüpft, einem bedeutenden Risikofaktor für CRC. Interessanterweise korreliert die Häufigkeit von A. muciniphila invers mit metabolischen Störungen, die das CRC-Risiko erhöhen. Die Supplementation mit A. muciniphila, spezifischen Proteinen seiner äußeren Membran (Amuc_1100), sekretierten Proteinen (wie Glucagon-like-peptide-1-induzierendes Protein) oder extrazellulären Vesikeln konnte metabolische Erkrankungen bei Menschen und Mäusen lindern. Diese Befunde legen nahe, dass A. muciniphila ein nützliches Mitglied der Darmmikrobiota ist, das verschiedene Störungen modulieren kann. Die Rolle von A. muciniphila bei IBD und CRC bleibt jedoch unklar, da Umweltfaktoren wie Ernährung, Probiotika und Medikamente die Zusammensetzung des Mikrobioms stark beeinflussen.
A. muciniphila in intestinaler Entzündung und Tumorgenese
Bei Patienten mit CU und MC wurde eine verminderte Besiedlung und Häufigkeit von A. muciniphila beobachtet. Ähnlich zeigten Tiermodelle mit experimenteller Kolitis, induziert durch Dextransulfat-Natrium (DSS) oder 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS), eine reduzierte A. muciniphila-Abundanz. In AOM/DSS-induziertem CAC wurde eine Störung der Darmmikrobiota festgestellt, charakterisiert durch eine erhöhte Präsenz schädlicher Bakterien (z. B. Desulfovibrio und Helicobacter) und eine geringere Abundanz nützlicher Bakterien (einschließlich Lactobacillus, Bifidobacterium, A. muciniphila und Faecalibaculum). Zudem korrelierte die A. muciniphila-Häufigkeit in Kolonbiopsien moderat invers mit dem Trimethylamin-N-oxid-Gehalt, einem bekannten CRC-Risikofaktor. Frühere Studien zeigten, dass A. muciniphila CRC und AOM/DSS-induziertes CAC von gesunden Kontrollen unterscheiden kann, bedingt durch seine reduzierte Abundanz. Einige Studien berichten jedoch widersprüchliche Ergebnisse, darunter eine erhöhte A. muciniphila-Häufigkeit bei CRC-Patienten. Bei Mäusen mit bestimmten Genmutationen (z. B. muc2) oder Knockouts wie Interleukin (IL)-10 wurde ebenfalls eine erhöhte A. muciniphila-Abundanz beobachtet. Diese Diskrepanzen könnten auf Unterschiede im Gesundheitszustand, der Krankheitsaktivität und Genfunktionen zurückzuführen sein. Daher sind großangelegte Humanstudien, Tierversuche und klinische Studien notwendig, um die Kausalität zwischen A. muciniphila und IBD bzw. CRC zu bestätigen.
Ernährungsinterventionen zur Modulation von A. muciniphila
Die Ernährung spielt eine zentrale Rolle bei der Modulation der Darmmikrobiota, des Metaboloms und der Darmimmunität. Ketogene Diäten können Kolitis lindern, indem sie die Anzahl kolonischer Gruppe-3-angeborener lymphoider Zellen über Veränderungen des Mikrobioms reduzieren, begleitet von einem reproduzierbaren Anstieg der A. muciniphila-Abundanz. Fermentierte Lebensmittel schützen vor pathogener oder DSS-induzierter Kolitis durch eine Erhöhung von A. muciniphila. Extrakte aus Obst, Gemüse und Fleisch hemmen Kolitis und steigern die A. muciniphila-Häufigkeit. Phytochemikalien wie Kaffeesäurederivate, Myricetin, Resveratrol, Teasaponin und Polysaccharide reichern A. muciniphila an und wirken positiv bei Kolitis-Mäusen. Im Gegensatz dazu linderten Gerstenblattfasern und Eiklarpeptide Kolitis, hemmten jedoch die A. muciniphila-Expansion. Wirtsstoffe wie primäre und sekundäre Gallensäuren, Vitamin D und α-Ketoglutarat erhöhen die A. muciniphila-Abundanz und schützen vor DSS-induzierter Kolitis oder hemmen CRC durch Regulation der A. muciniphila-vermittelten Darmbarriere und Immunmodulation.
Probiotika und A. muciniphila
Immer mehr Probiotika werden eingesetzt, um IBD und CRC über Immunregulation und Mikrobiommodulation zu verbessern. Einzelne Probiotika wie Lactobacillus pentosus lindern Kolitissymptome durch Immunmodulation, begleitet von erhöhter A. muciniphila-Abundanz und kurzkettiger Fettsäure (SCFA)-Produktion. Probiotikamischungen mit Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecalis und Bacillus cereus verbessern DSS-induzierte Kolitis durch Wiederherstellung der Mikrobiomstruktur, insbesondere durch Erhöhung von Bifidobacterium, Akkermansia und Lactobacillus. Probiotika allein oder in Kombination mit therapeutischen Proteinen oder Pflanzenextrakten reduzieren Tumorvolumen, hemmen Tumorwachstum und erhöhen die A. muciniphila-Abundanz bei CAC-Mäusen. Einige Probiotika zeigen jedoch entzündungshemmende Wirkungen bei gleichzeitiger Reduktion von A. muciniphila, was auf artspezifische Effekte hinweist. Die Mechanismen umfassen direkte Interaktionen mit Darmepithelzellen, Immunzellen und anderen Mikrobiota-Mitgliedern, die über metabolische Produkte die Homöostase unterstützen.
Pharmakologische Interventionen zur Modulation von A. muciniphila
Antibiotikaexposition moduliert die A. muciniphila-Abundanz signifikant. Die Interaktion zwischen Darmmikroben und nicht-antimikrobiellen Medikamenten ist komplex und bidirektional. Metformin-Behandlung steigert A. muciniphila und mildert Kolitisentzündungen. TAK-242 (Resatorvid), ein Toll-like-Rezeptor-4 (TLR4)-Inhibitor, zeigt therapeutisches Potenzial bei CU durch Mikrobiomregulation und Förderung von A. muciniphila. Hyaluronsäure-Bilirubin-Nanomedizin erhöht A. muciniphila, reguliert angeborene Immunantworten und wirkt gegen Kolitis. Die Hemmung von Humanantigen R (HuR) durch MS-444 erhöht A. muciniphila und hemmt Tumorgenese in APC^Min/+-Mäusen. Traditionelle chinesische Medikamente zeigen entzündungshemmende und antitumorale Effekte über A. muciniphila-Expansion. Einige Substanzen wie Berberin und Alisol B 23-acetat verhindern CAC, reduzieren jedoch A. muciniphila. Dies unterstreicht die Rolle von A. muciniphila als Vermittler pharmakologischer Interventionen bei IBD und CRC.
Intervention mit A. muciniphila bei IBD und CRC
Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass A. muciniphila ein potenzielles Probiotikum zur Linderung von Kolitis und CRC sein könnte. Die Gabe von A. muciniphila (Stamm DSM 22959) beschleunigt die Erholung von Kolitis bei mit Kasein gefütterten Mäusen durch Verringerung des Krankheitsaktivitätsindexs und Erhöhung der Schleimschichtdicke sowie muc2-mRNA-Spiegel. Der Typstamm ATCC BAA-835 lindert DSS-induzierte Kolitis über Wirt-Mikrobe-Interaktionen und verbessert die mikrobielle Gemeinschaft. Sowohl der murinische Stamm 139 als auch ATCC BAA-835 wirken entzündungshemmend bei chronischer Kolitis, wobei letzterer stärkere Effekte zeigt. Orale Gabe von A. muciniphila erhöht Kryptenlänge, Becherzellzahl und mildert DSS-induzierte Kolitis bei cellulosearm gefütterten Mäusen. A. muciniphila-abgeleitete Vesikel, Amuc_1100 und pasteurisiertes Bakterium (ATCC BAA-835) verbessern Kolitis über Darmbarriere und Immunantwort. Pasteurisiertes A. muciniphila erhöht systemische Anti-Aging- und Antikrebsmetaboliten wie SCFAs, Polyamine und Gallensäuren stärker als lebende Bakterien. Pasteurisiertes A. muciniphila und Amuc_1100 hemmen AOM/DSS-induziertes CAC durch Expansion zytotoxischer CD8+-T-Zellen. Allerdings induziert A. muciniphila (ATCC BAA-835) bei keimfreien IL10-defizienten Mäusen spontane Kolitis, was auf eine potenzielle pathobiontische Rolle bei genetisch prädisponierten Wirten hinweist. Genotyp und Krankheitsstatus müssen daher bei mikrobiombasierten Therapien berücksichtigt werden.
Zusammenfassung und Ausblick
Darmmikrobiom-Dysbiose ist ein Merkmal intestinaler Störungen, und das symbiotische Gleichgewicht zwischen Wirt und A. muciniphila ist bei IBD und CRC gestört. Erhöhte A. muciniphila-Spiegel korrelieren mit Prävention und Schutz vor IBD und CRC durch Ernährung, Probiotika und Medikamente. Trotz therapeutischer Vorteile wurde in einigen Studien eine negative Korrelation zwischen positiven Effekten und A. muciniphila beobachtet. Daher sollte A. muciniphila bis zu weiteren Erkenntnissen als „sowohl Freund als auch Feind“ betrachtet werden. Dennoch zeigen A. muciniphila, seine Vesikel und Amuc_1100 vielversprechende Schutzmechanismen gegen IBD und CRC, deren zelluläre und molekulare Grundlagen weiter erforscht werden müssen. Die Entdeckung neuer Stämme oder Derivate könnte neue Wege für probiotische Biomoleküle zur Behandlung intestinaler Erkrankungen eröffnen. Insgesamt bietet A. muciniphila neue Hoffnung für den Einsatz von Probiotika in Prävention und Therapie intestinaler Erkrankungen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001829