Aktivierter mTOR-Signalweg in Myofasern mit erblichem Stoffwechseldefekt könnte ein Hinweis auf mTOR-Inhibitionstherapien sein
Erbliche metabolische Myopathien (IMMs) umfassen eine heterogene Gruppe seltener genetischer Erkrankungen, die durch Defekte im zellulären Stoffwechsel gekennzeichnet sind und zu muskuloskelettalen Dysfunktionen wie Belastungsintoleranz, Muskelschwäche und Atrophie führen. Diese Erkrankungen werden üblicherweise in drei Hauptkategorien unterteilt: Glykogenstoffwechselstörungen, Lipidstoffwechselstörungen und mitochondriale Funktionsstörungen. Trotz ihrer klinischen Relevanz bleiben wirksame Therapien für IMMs begrenzt, wobei sich aktuelle Ansätze vorrangig auf palliative Maßnahmen, diätetische Modifikationen und Bewegungsprogramme konzentrieren.
Der mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)-Signalweg hat sich als zentraler Regulator des Zellstoffwechsels und der Energiehomöostase erwiesen. mTOR, eine hochkonservierte Serin/Threonin-Kinase, bildet zwei Multiproteinkomplexe: mTORC1 und mTORC2. Insbesondere mTORC1 steuert den Übergang von katabolen zu anabolen Prozessen, fördert die Synthese von Proteinen, Nukleotiden und Lipiden und hemmt die Autophagie. Aufgrund dieser Schlüsselrolle wurde der mTOR-Signalweg mit zahlreichen Erkrankungen wie Krebs, Transplantationsmedizin und metabolischen Störungen in Verbindung gebracht.
Aktuelle Studien deuten auf eine abnormale Aktivierung des mTOR-Signalwegs in Tiermodellen von IMMs hin, was mTOR-Inhibitoren als potenzielle Therapieoption erscheinen lässt. Bisher fehlten jedoch umfassende Untersuchungen zur mTOR-Aktivität in humanen Skelettmuskeln bei IMMs. Diese Studie analysierte die mTOR-Pathway-Aktivität in Muskelproben von Patienten mit mitochondrialer Myopathie (MM), Lipid-Speicherkrankheit (LSD) und Pompe-Krankheit (PD), um neue therapeutische Ansätze zu evaluieren.
Methoden
Die Studie erfolgte mit Genehmigung der Ethikkommission des Qilu-Krankenhauses der Shandong-Universität. Muskelproben von 25 Patienten mit MM, LSD oder PD sowie von Krankheits- (DC) und gesunden Kontrollen (NC) wurden entnommen. Die Diagnosen basierten auf klinischen Befunden, Elektrophysiologie, Muskelbiopsien, Blut-Acylcarnitin-/Urinorganosäureanalysen, GAA-Aktivitätstests und genetischen Analysen.
Die Proben wurden in flüssigem Stickstoff gekühltem Isopentan schockgefroren und bei –80°C gelagert. Mittels Western Blot wurden die Phosphorylierung des S6-ribosomalen Proteins (p-S6) und der p70S6-Kinase (p-p70S6K) als Surrogatparameter der mTOR-Aktivität gemessen. Die Muskelpathologie wurde durch HE-, SDH-, COX-, ORO- und PAS-Färbung sowie p-S6-Immunhistochemie untersucht.
Ergebnisse
Es zeigte sich eine signifikante Hochregulation des mTOR-Signalwegs in IMM-Muskeln im Vergleich zu Kontrollen. Die p-p70S6K-Expression war bei LSD und MM erhöht (NC vs. LSD: U=2,000, P=0,024; NC vs. MM: U=6,000, P=0,043). Ebenso war p-S6 in allen IMM-Subgruppen hochreguliert (NC vs. LSD: U=0,000, P=0,006; NC vs. PD: U=0,000, P=0,006; NC vs. MM: U=1,000, P=0,007).
Immunhistochemisch fand sich p-S6 vorwiegend in metabolisch defekten Fasern: Bei MM in COX-defizienten Fasern (U=5,000, P=0,001), bei LSD und PD in Vakuolen mit Lipidansammlungen (U=0,000, P=0,002) bzw. basophilen Materialien (U=0,000, P=0,002). Dies unterstreicht die Assoziation zwischen mTOR-Aktivierung und spezifischen Stoffwechseldefekten.
Diskussion
Die Ergebnisse deuten erstmals auf eine pathologische mTOR-Aktivierung in humanen IMM-Muskeln hin, die möglicherweise eine kompensatorische Reaktion auf metabolischen Stress darstellt. Diese Beobachtung steht im Einklang mit tierexperimentellen Daten, etwa erhöhter mTOR-Aktivität in Gehirn und Muskeln von Mausmodellen mitochondrialer Enzephalomyopathien oder LSD-Zebrafischen.
Interessanterweise widerspricht die mTOR-Hochregulation bei PD früheren Befunden in GAA-defizienten Myotuben. Diskrepanzen könnten auf Gewebe- oder Krankheitsstadium-spezifische Effekte zurückgehen. Eine mögliche Erklärung ist die Rolle von mTOR bei der Bewältigung oxidativen Stresses: Bei IMMs führt ROS-Akkumulation häufig zur metabolischen Reprogrammierung („Warburg-Effekt“), die durch mTOR-vermittelte HIF-1α-Aktivierung moduliert wird. Zusätzlich könnte mTOR in die mitochondriale Stressantwort oder Zytokinregulation eingreifen.
Fazit
Die Studie liefert Evidenz für eine mTOR-Pathway-Aktivierung in humanen IMM-Muskeln und legt nahe, dass eine gezielte mTOR-Inhibition therapeutisches Potenzial besitzt. Künftige Studien sollten die Wirksamkeit und Sicherheit von mTOR-Inhibitoren in klinischen Trials prüfen, um kausale Therapien für diese Erkrankungen zu entwickeln.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000144