Aktueller Überblick zum Lymphozyten-Aktivierungsgen 3 (LAG-3) in der Krebsforschung: Von biologischen Eigenschaften zu klinischen Anwendungen
Einleitung
Die Immuntherapie, die auf Immuncheckpoints abzielt, hat die Krebsbehandlung revolutioniert, insbesondere durch Inhibitoren des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) und seines Liganden PD-L1. Dennoch bleibt die Ansprechrate auf Monotherapien begrenzt, was die Notwendigkeit effektiverer Strategien unterstreicht. Das Lymphozyten-Aktivierungsgen 3 (LAG-3), ein immuninhibitorischer Rezeptor, hat sich als vielversprechendes Zielmolekül etabliert. LAG-3 wird gemeinsam mit anderen inhibitorischen Molekülen exprimiert und spielt eine zentrale Rolle in der Unterdrückung der Immunantwort. In den letzten fünf Jahren wurde das Potenzial der LAG-3-Blockade zur Steigerung der antitumoralen Immunität nachgewiesen. Dieser Review fasst aktuelle Erkenntnisse zu den biologischen Eigenschaften und klinischen Anwendungen von LAG-3 in der Onkologie zusammen.
Struktur und Liganden von LAG-3
LAG-3 ist ein Transmembranprotein, das aus vier immunoglobulinähnlichen extrazellulären Domänen (D1–D4) und einer cytoplasmatischen Domäne besteht. Die extrazelluläre Region weist 20 % Aminosäureidentität mit CD4 auf, unterscheidet sich jedoch in der cytoplasmatischen Domäne, was zu funktionellen Unterschieden führt. Eine Verbindungssequenz zwischen D4 und der Transmembrandomäne macht LAG-3 anfällig für die Spaltung durch ADAM-Proteasen („A Disintegrin and Metalloproteinase“), was zu löslichem LAG-3 (sLAG-3) führt. Die cytoplasmatische Domäne enthält drei Motive: ein serinreiches Motiv, ein „KIEELE“-Motiv und ein Glutaminsäure-Prolin-Repeat (EP-Motiv). Das „KIEELE“-Motiv ist hauptverantwortlich für die inhibitorische Aktivität.
Der primäre Ligand von LAG-3 ist der Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II (MHC-II), wobei die Interaktion über eine prolinreiche Schleife in D1 vermittelt wird. Diese Bindung moduliert Proliferation, Aktivierung, Apoptose und Zytokinsekretion von Immunzellen. Weitere Liganden umfassen Galectin-3, Leber-sinusoidale Endothelzell-Lektin (LSECtin), Fibrinogen-ähnliches Protein 1 (FGL-1) und α-Synuclein-Präfibrillen aus Neuronen. Die Bindung von LAG-3 an diese Liganden schwächt die antitumorale T-Zell-Immunität und begünstigt die tumorale Immunevasion.
Regulation von LAG-3 auf epigenetischer, transkriptioneller, posttranskriptioneller und posttranslationaler Ebene
Die Expression von LAG-3 wird auf multiplen Ebenen reguliert. Epigenetische Veränderungen wie Hypomethylierung wurden in Nierenzellkarzinomen, Melanomen, Brustkrebs und kolorektalen Karzinomen beschrieben. Die Hypomethylierung des LAG-3-Promotors korreliert mit erhöhter mRNA-Expression und Immunzellinfiltration, was seinen prädiktiven und prognostischen Biomarkerwert unterstreicht.
Auf transkriptioneller Ebene fördern Faktoren wie TOX (Thymozyten-selektionsassoziiertes HMG-Box-Protein), NFAT (nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen) und EGR2 (Early Growth Response 2) die LAG-3-Expression. Glykogensynthase-Kinase-3 reduziert dagegen die Transkription durch Hochregulation von Tbet. MicroRNAs in extrazellulären Vesikeln modulieren ebenfalls die LAG-3-Expression.
Posttranskriptionell beeinflussen m6A-Modifikationen (N6-Methyladenosin) die Stabilität der LAG-3-mRNA, wobei Demethylasen wie ALKBH5 und das Leseprotein YTHDF1 eine Rolle spielen. Posttranslational wird LAG-3 bei fehlender Antigenstimulation in Lysosomen abgebaut, während es über PKC-Signalwege an die Zelloberfläche translokiert. Die Spaltung durch ADAM10/ADAM17 generiert sLAG-3, das T-Zell-Inhibition aufhebt und als prognostischer Marker in Krebserkrankungen dient.
Expression von LAG-3 und seine Rolle in Immunsuppression und antitumoraler Immunität
LAG-3 wird auf CD4+- und CD8+-T-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK), invarianten NKT-Zellen, plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) und B-Zellen exprimiert. Eine Überexpression im Tumorgewebe korreliert mit Immunregulation, Therapieresistenz und Patient:innenüberleben.
Auf CD4+-T-Zellen unterdrückt LAG-3 nach Antigenstimulation über MHC-II-Interaktionen die Proliferation und Zytokinsekretion. Auf CD8+-T-Zellen hemmt LAG-3 Effektorfunktionen und fördert die Tumorentwicklung, wobei kombinierte Blockade mit PD-1 die Immunaktivität verstärkt. In Tregs (regulatorischen T-Zellen) supprimiert LAG-3 die Dendritischen-Zell-Reifung und induziert IL-10- und TGF-β3-produzierende Suppressorzellen.
Auf anderen Immunzellen beeinträchtigt LAG-3 die IFN-γ-Produktion in NKT-Zellen, reguliert die pDC-Homöostase und hemmt über B-Zellen die Gedächtnis-T-Zell-Bildung.
Zusammenhang von LAG-3 mit immunregulatorischen Faktoren in Tumoren
LAG-3 koexprimiert häufig mit PD-1, PD-L1 und CTLA-4. Die Dualexpression von LAG-3/PD-1 korreliert mit einem entzündlichen Immunphänotyp und IFN-γ-Freisetzung. Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) induzieren eine kompensatorische LAG-3-Hochregulation. Zudem assoziiert LAG-3 mit immunsuppressiven Zellen wie Tregs und M2-Makrophagen (CD163+-Zellen), was in Melanomen eine schlechte Prognose vorhersagt.
Korrelation von LAG-3 mit Therapieeffizienz und Prognose
Hohe LAG-3-Expression auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) sagt in Magenkarzinomen ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) voraus. Im Gegensatz dazu korreliert eine erhöhte LAG-3-Expression in NSCLC mit ICI-Resistenz und kürzerem PFS. In Pankreaskarzinomen und Weichteilsarkomen weist hohes LAG-3 auf eine schlechte Prognose hin, während es bei Ovarialkarzinomen mit besserem Überleben assoziiert ist.
Klinische Anwendung von LAG-3-Targeting
Antikörper wie Relatlimab (Anti-LAG-3) zeigen in Kombination mit Nivolumab (Anti-PD-1) bei Melanomen signifikant verbesserte PFS-Raten. Der lösliche LAG-3-Agonist IMP321 aktivier