Anhaltende AMPK-Aktivierung schwächt die BDNF/TrkB-Signalgebung bei chronisch gestressten Mäusen ab
Die Major depressive disorder (MDD) zählt weltweit zu den Hauptursachen für Behinderungen und weist eine komplexe molekulare Pathophysiologie auf. Die neurotrophe Hypothese der Depression postuliert, dass der Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) und sein Rezeptor Tyrosinkinase-Rezeptor B (TrkB) Schlüsselrollen in Neurogenese und Synaptogenese spielen – Prozesse, die für antidepressive Effekte essenziell sind. BDNF/TrkB-Signalwege aktivieren überlebensfördernde Kaskaden, die neuronale Plastizität erhalten. Neben neuronalen Funktionen reguliert BDNF auch systemische Stoffwechselprozesse. Eine periphere Blockade der BDNF/TrkB-Signalgebung reduziert Metaboliten wie die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), einen zentralen Energiesensor.
Der Zusammenhang zwischen AMPK und BDNF/TrkB bei Depressionen bleibt unklar. Während chronischer Stress, Lipopolysaccharide (LPS) und Corticosteron die AMPK-Phosphorylierung im Gehirn reduzieren, fördert anhaltende AMPK-Aktivierung Depressionen unter chronischem Corticosteron. Diese Studie untersuchte die Interaktion beider Signalwege in einem chronischen Stressmodell.
Mittels 7,8-Dihydroxyflavon (TrkB-Agonist, 10 mg/kg i.p.) wurden depressive Verhaltensmuster, Neurogenese und Synaptogenese bei Mäusen analysiert. Pharmakologische Interventionen mit K252a (TrkB-Antagonist), Compound C (AMPK-Inhibitor) und AICAR (AMPK-Aktivator) dienten zur Signalwegcharakterisierung.
Verhaltensexperimente
Chronischer Stress reduzierte die Saccharosepräferenz (Anhedonie), verlängerte die Futterlatenz und erhöhte die Immobilitätszeit im Forced-Swim-Test. 7,8-Dihydroxyflavon normalisierte diese Parameter und stellte BDNF-Expression, TrkB-Phosphorylierung (pTyr816) und AMPK-Aktivierung (pThr172) wieder her. Hippocampale DCX+ Zellen (Neurogenesemarker) und dendritische Dornendichte (Synaptogeneseindikator) wurden ebenfalls durch 7,8-Dihydroxyflavon reaktiviert.
TrkB-Abhängigkeit
K252a (25 mg/kg) blockierte sämtliche Verhaltensverbesserungen sowie die Steigerung von BDNF, p-TrkB und p-AMPK durch 7,8-Dihydroxyflavon. DCX+ Zellen und Dornendichte blieben unter K252a unbeeinflusst, was die TrkB-Spezifität unterstreicht.
AMPK-Unabhängigkeit der TrkB-Wirkung
Trotz AMPK-Hemmung durch Compound C blieben die antidepressive Verhaltensverbesserung und BDNF/TrkB-Aktivierung durch 7,8-Dihydroxyflavon erhalten. Die mTOR-Phosphorylierung (Ser2448) stieg unter 7,8-Dihydroxyflavon und Compound C synergistisch an. Hingegen wurde die GSK3β/CREB-Aktivierung (Ser9/Ser133) teilweise gehemmt, ohne die Akt-Phosphorylierung (Ser473) zu beeinträchtigen. Morphologische Parameter (DCX+ Zellen, Dornendichte) blieben stabil.
Detrimentale Effekte anhaltender AMPK-Aktivierung
AICAR (AMPK-Aktivator) eliminierte die Verhaltensvorteile von 7,8-Dihydroxyflavon und supprimierte BDNF/TrkB-Signalgebung. Gleichzeitig inhibierte es die mTOR-Aktivierung und reduzierte die Dornendichte. Diese Befunde deuten auf eine AMPK-vermittelte Hemmung der Proteinbiosynthese via mTOR.
Schlussfolgerungen
- Die antidepressive Wirkung von BDNF/TrkB erfolgt AMPK-unabhängig.
- Kurzzeitige AMPK-Inhibition verstärkt mTOR-Aktivierung, während anhaltende AMPK-Hyperaktivität durch mTOR-Suppression neuroplastische Prozesse beeinträchtigt.
- Therapeutische AMPK-Modulation erfordert eine präzise zeitliche Steuerung, um adversen Effekten auf BDNF/TrkB vorzubeugen.
Diese Studie offenbart bidirektionale Interaktionen zwischen metabolischen und neurotrophen Signalwegen in der Depressionstherapie und betont die kritische Rolle der AMPK-Aktivierungsdauer.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001323