Arzneimittelentdeckung basierend auf dem Tumor-Mikroumfeld: Ein neuer Einblick in die Immuntherapie von Blasenkrebs

Blasenkrebs (BCa) gehört zu den häufigsten urologischen Malignomen mit einer weltweiten Inzidenz von 573.278 Fällen im Jahr 2020, was den elften Platz unter allen Tumorerkrankungen einnimmt. Trotz zugelassener Immun-Checkpoint-Inhibitoren für BCa liegen die Ansprechraten auf diese Therapien nur zwischen 20 % und 40 %, was die dringende Notwendigkeit der Entwicklung neuer wirksamer Immuntherapeutika unterstreicht. Das Tumor-Mikroumfeld (TME) solider Malignome, bestehend aus Tumorzellen, Stromazellen, Immunzellen und extrazellulärer Matrix, spielt eine entscheidende Rolle bei Tumorwachstum und -progression. Dies legt nahe, dass die gezielte Beeinflussung dieser Zellpopulationen ein vielversprechender Ansatz für die Arzneimittelentwicklung sein könnte. Der vorliegende Artikel untersucht einen neuartigen Algorithmus zur Identifizierung potenzieller Therapeutika für die BCa-Immuntherapie basierend auf der Vorhersage von Infiltrationsmustern im TME.

Die Rolle des Tumor-Mikroumfelds bei Blasenkrebs

Das TME ist ein dynamisches Ökosystem, dessen Interaktionen zwischen Tumorzellen, Stroma- und Immunzellen die Metastasierung, Therapieresistenz und Immunantwort modulieren. Bei BCa korreliert die Zusammensetzung des TME eng mit der begrenzten Wirksamkeit aktueller Immuntherapien. Ein tieferes Verständnis dieser Mikroumgebung ist daher essenziell, um gezielte Therapien zu entwickeln, die die antitumorale Immunantwort verstärken.

Methodik: Analyse des Tumor-Mikroumfelds

Für die Untersuchung des TME bei BCa wurden Genexpressionsdaten von 393 Patienten aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) analysiert. Klinische Variablen wie Geschlecht, Alter, Tumorklassifikation und Überlebensdaten wurden einbezogen, wobei Patienten mit einer Überlebenszeit unter einem Monat ausgeschlossen wurden. Mittels eines neu entwickelten Algorithmus wurden Immun- und Stroma-Scores berechnet, die das Infiltrationsniveau der jeweiligen Zellpopulationen widerspiegeln. Die optimalen Cut-off-Werte lagen bei 1895,774 für den Immun-Score und -858,8528 für den Stroma-Score.

Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte, dass ein hoher Stroma-Score mit einer schlechteren Gesamtüberlebensrate assoziiert war, während ein hoher Immun-Score mit verbessertem Überleben korrelierte. Der Stroma-Score stand zudem in signifikantem Zusammenhang mit dem Tumorstadium, nicht jedoch der Immun-Score. Diese Ergebnisse unterstreichen die unterschiedliche prognostische Relevanz von Stroma- und Immunzellinfiltration bei BCa.

Differenziell exprimierte Gene und prognostische Analyse

Die Studie identifizierte 136 differenziell exprimierte Gene (DEGs) zwischen Gruppen mit hohen und niedrigen Stroma-Scores sowie 468 DEGs in den Immun-Gruppen. Durch eine Venn-Diagramm-Analyse wurden 562 überlappende DEGs ermittelt, von denen 123 Gene prognostische Signifikanz zeigten. Das Ephrin-B2-Gen (EFNB2) erwies sich aufgrund seines starken prognostischen Werts als herausragend.

Ein Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI) der 123 prognostischen Gene enthielt ein Kernmodul aus 34 Genen, das mit Signalwegen wie dem Hypoxie-induzierten Faktor 1 (HIF-1) und TNF-Signalweg assoziiert war. Enrichment-Analysen verdeutlichten die biologische Relevanz dieser Gene in der BCa-Progression.

Validierung der prognostischen Gene

Die prognostische Bedeutung der 34 Kern-Gene wurde anhand eines unabhängigen Datensatzes (GSE31684) mit 78 BCa-Patienten validiert. EFNB2 bestätigte sich als einziges Gen mit signifikantem Überlebensbezug (p=0,036). EFNB2 kodiert für ein B-Klasse-Ephrin, das bereits zuvor mit TP53-Mutationen und schlechter Prognose bei BCa in Verbindung gebracht wurde.

Regulationsmechanismen: ncRNAs und Transkriptionsfaktoren

Mittels Datenbankanalysen (RNA Interactome Database, TRRUST) wurden fünf nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) und vier Transkriptionsfaktoren (TFs) als Regulatoren des Kernmoduls identifiziert. Zu den ncRNAs zählten u.a. MALAT1 und TUG1, während HIF1α, STAT3 und IRF1 zu den relevanten TFs gehörten. Diese Regulatoren sind in Prozesse wie Immunzellpolarisation und Angiogenese involviert und bieten damit Angriffspunkte für neue Therapien.

Arzneimittelentdeckung basierend auf dem Kernmodul

Sechs potenzielle Wirkstoffe wurden über die DrugBank-Datenbank identifiziert: FG-2216, ENMD-1198, 2-Methoxyestradiol, PX-478, Carvedilol und Emricasan. Fünf dieser Substanzen (außer Emricasan) zielen auf HIF-1α ab, einen Schlüsselregulator tumoraler Angiogenese unter Hypoxie. HIF-1α-induzierte Immunsuppression, z.B. durch Rekrutierung regulatorischer T-Zellen, trägt zur Therapieresistenz bei BCa bei. Emricasan hemmt Caspase-8 und könnte dadurch die Immunzellhomöostase im TME modulieren.

Diskrepanz zwischen mRNA- und Proteinexpression

Die Studie basiert auf Transkriptomdaten, obwohl die identifizierten Arzneimittel typischerweise Proteine targetieren. Die bekannte Diskrepanz zwischen mRNA- und Proteinexpression – bedingt durch posttranskriptionale Mechanismen wie vesikulären Proteintransport – muss bei der Therapieentwicklung berücksichtigt werden.

Fazit

Die Studie identifiziert sechs vielversprechende Wirkstoffe (FG-2216, Emricasan, ENMD-1198, Carvedilol, PX-478, 2-Methoxyestradiol) und EFNB2 als mögliches Immuntherapie-Target bei BCa. Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial TME-zentrierter Therapieansätze und bieten neue Perspektiven für die klinische BCa-Behandlung. Weiterführende Studien zur funktionellen Charakterisierung dieser Targets sind erforderlich, um ihre translationale Relevanz zu validieren.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001535