Arzneimittelresistenz und pathogenes Spektrum von Patienten mit Koinfektion von nicht-tuberkulösen Mykobakterien und Humanem Immundefizienz-Virus in Chengdu, China
Einleitung
Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) umfassen eine breite Klassifizierung von Mykobakterienarten, ausgenommen des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes und M. leprae. Derzeit sind etwa 186 eindeutige Mykobakterienspezies bekannt, wobei kontinuierlich neue Arten identifiziert werden. NTM-Infektionen treten besonders bei immungeschwächten Personen auf, einschließlich solcher mit einer Infektion durch das Humane Immundefizienz-Virus (HIV). Diese Infektionen sind bedeutende Ursachen für pulmonale und disseminierte Erkrankungen, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS). HIV stellt ein lebensbedrohliches Virus dar, das sich in China weiter ausbreitet, wobei Chengdu in der Provinz Sichuan eine der höchsten Inzidenzen von HIV-infizierten Patienten aufweist. Diese Studie zielt darauf ab, die klinischen Merkmale, die Arzneimittelresistenz und das Erregerspektrum von Patienten mit HIV-NTM-Koinfektion im Raum Chengdu zu analysieren, um eine wissenschaftliche Basis für Prävention, Kontrolle, Diagnose und Therapie dieser Koinfektionen zu liefern.
Methoden
Ethische Genehmigung
Die Studie wurde von der Ethikkommission des Öffentlichen Gesundheitsklinikums Chengdu genehmigt (Nr. 2017Y 025). Da es sich um eine retrospektive Studie mit routinemäßig erhobenen Patientendaten handelte, wurde auf eine Einwilligungserklärung verzichtet.
Studiendesign und Population
In diese retrospektive Studie wurden 59 Patienten mit bestätigter NTM-HIV-Koinfektion eingeschlossen, die zwischen Januar 2014 und Dezember 2018 im Öffentlichen Gesundheitsklinikum Chengdu behandelt wurden. Die HIV-Diagnose erfolgte gemäß den chinesischen Diagnosekriterien für HIV (WS293–2008), die klinische Stadieneinteilung orientierte sich an den CDC-Kriterien von 1993. Wiederholte Isolate desselben NTM-Stamms bei einem Patienten wurden nicht mehrfach gezählt. Es wurden epidemiologische, klinische, bildgebende und laborchemische Daten erfasst.
Kultur und Identifizierung der Bakterienstämme
Für die Mykobakterienkultur wurde das BACTEC-MGIT960-System verwendet. Pulmonale Proben wurden durch Sputum, Magenaspiration oder induzierten Auswurf gewonnen. Extrapulmonale Proben (Pleuraflüssigkeit, Liquor, Lymphknoten) wurden mittels Lumbalpunktion, Pleurapunktion oder Biopsie entnommen. Die Identifizierung der NTM-Isolate erfolgte über p-Nitrobenzoesäure- und 2-Thiophencarboxylhydrazid-Tests. Die Stämme wurden in der Krankenhausstammbank gelagert, wobei der Referenzstamm H37Rv überwacht wurde.
NTM-Identifizierung und Arzneimittelempfindlichkeit
Die Art- bzw. Komplexidentifizierung erfolgte mittels Tuberkulose-Polymerasekettenreaktion (TB-PCR). Für die NTM-Differenzierung kamen Genchip- oder MALDI-TOF-MS-Systeme zum Einsatz. Die Arzneimittelempfindlichkeitstests (DST) wurden mit einem Kit der Firma AUTOBIO Diagnostics Co., Ltd. durchgeführt, unter Verwendung kritischer Konzentrationen für verschiedene Medikamente.
Laborqualitätskontrolle
Externe Qualitätsbewertungen wurden vom Nationalen Tuberkulose-Referenzlabor des chinesischen CDC durchgeführt, einschließlich mikroskopischer, kultureller und DST-Überprüfungen. Zehn Prozent der Isolate wurden in einem übergeordneten Labor blind nachuntersucht.
Diagnose und Therapie
Die Diagnosestellung erfolgte gemäß chinesischer pulmonaler Tuberkulose-Diagnosekriterien (WS288–2017), dem Expertenkonsens von 2012 zur NTM-Diagnostik sowie aktuellen WHO-Leitlinien.
Statistische Analyse
Die Datenanalyse erfolgte mit SPSS Statistics 19.0. Normalverteilte Daten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD), nicht-normalverteilte Daten als Median (Interquartilsbereich [IQR]) dargestellt. Kategorische Variablen wurden als Zahlen und Prozentwerte angegeben. Die Arzneimittelresistenzraten von neun Antituberkulotika (ATDs) über fünf Jahre wurden mittels Chi-Quadrat-Test (x²) analysiert, mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05.
Ergebnisse
Patientencharakteristika
Bei 56 Patienten (94,9%) traten respiratorische Symptome auf, zwei (3,4%) hatten Liquorkomplikationen und ein Patient (1,7%) Aszites. 50 Patienten waren männlich, mit einem mittleren Alter von 45 Jahren (Spanne: 22–83 Jahre). HIV-Übertragungswege umfassten heterosexuelle Kontakte (57,6%), homosexuelle Kontakte (13,6%), intravenösen Drogenkonsum (8,5%), Bluttransfusionen (1,7%) und unbekannte Ursachen (13,6%). Häufige Symptome waren Husten mit Auswurf (79,7%), Fieber (61,0%), Dyspnoe (33,9%), Gewichtsverlust (28,8%), Diarrhö (16,9%) und Schwäche (15,3%).
Labor- und Bildgebungsbefunde
Die mediane CD4-Zellzahl betrug 26 Zellen/µl (Spanne: 1–179 Zellen/µl), wobei 84,7% der Patienten <50 Zellen/µl und 15,3% <200 Zellen/µl aufwiesen. Die mediane HIV-Viruslast lag bei 5,3 log U/ml (4,2–5,8). Typische Laborbefunde waren Leukopenie (67,8%), erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (74,6%), C-reaktives Protein (88,1%), Laktatdehydrogenase (61,0%) und α-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase (54,2%). Radiologisch zeigten sich fleckige Infiltrate (42,4%), Knötchen (32,2%), miliare Schatten (18,6%), Kavernen (11,9%), Lymphadenopathie (16,9%), Pleuraergüsse (16,9%) und Perikardergüsse (10,2%).
NTM-Erregerspektrum und Resistenzsituation
Es wurden sieben NTM-Spezies/Komplexe identifiziert, dominiert vom Mycobacterium-avium-intracellulare-Komplex (MAC) (52,5%) und M. kansasii (27,1%). Die Resistenzraten waren am höchsten für Isoniazid (100,0%), gefolgt von Rifampicin (94,9%), Streptomycin (94,9%), Ofloxacin (93,2%), Amikacin (88,1%), Capreomycin (81,4%), Kanamycin (64,4%), Ethambutol (52,5%) und Clarithromycin (33,9%). Über fünf Jahre hinweg zeigten sich keine signifikanten Änderungen der Resistenzraten.
Diskussion
NTM-Infektionen werden weltweit zunehmend berichtet, insbesondere bei Immunsupprimierten. In Chengdu dominieren MAC und M. kansasii das Erregerspektrum bei HIV-Patienten. Eine CD4-Zellzahl <50/µl stellt einen Hauptrisikofaktor dar. Koinfizierte Patienten zeigen häufig schwere klinische Verläufe mit Begleiterkrankungen wie systemischen Mykosen, Pneumocystis-Pneumonie, Zytomegalievirus-Infektionen oder Syphilis. Die ausgeprägte Resistenz der NTM-Stämme unterstreicht die Notwendigkeit von DST, wobei Ethambutol und Clarithromycin aufgrund niedrigerer Resistenzraten bevorzugt eingesetzt werden sollten, falls DST-Ergebnisse nicht vorliegen.
Zusammenfassung
Diese Studie beleuchtet das vorherrschende NTM-Spektrum, klinische Charakteristika und Resistenzmuster bei HIV-Patienten in Chengdu. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung zeitnaher DST für eine gezielte Therapie. Ethambutol und Clarithromycin könnten als Erstlinientherapie bei fehlenden DST-Daten erwogen werden.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000235